{"id":1078,"date":"2024-07-17T14:17:16","date_gmt":"2024-07-17T06:17:16","guid":{"rendered":"https:\/\/consulting-hmk.com\/?p=1078"},"modified":"2024-07-17T14:46:50","modified_gmt":"2024-07-17T06:46:50","slug":"summary-of-common-technical-deficiencies-in-api-nmpa-cde-registration","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/de\/summary-of-common-technical-deficiencies-in-api-nmpa-cde-registration\/","title":{"rendered":"Zusammenfassung der h\u00e4ufigsten technischen M\u00e4ngel bei der API NMPA\/CDE-Registrierung"},"content":{"rendered":"

Mit der schrittweisen Einf\u00fchrung und Durchsetzung der neuen chinesischen Arzneimittelverwaltungsgesetz<\/a> und den dazugeh\u00f6rigen Leitlinien wurden h\u00f6here Anforderungen an die Vollst\u00e4ndigkeit der Forschungsarbeit im gesamten Prozess der Arzneimittelentwicklung gestellt. Durch das Verstehen und Analysieren der im Laufe unserer Arbeit aufgetretenen Hairpinning-F\u00e4lle haben wir festgestellt, dass solche Defekte im Allgemeinen gemeinsame Merkmale aufweisen. Wir haben die m\u00f6glichen Hairpin-Inhalte, die w\u00e4hrend des NMPA-Registrierungsverfahrens f\u00fcr Wirkstoffe auftreten k\u00f6nnen, in der Reihenfolge zusammengefasst, in der die Erkl\u00e4rungen erstellt wurden. (Bitte beachten Sie, dass in Anbetracht der \u00dcberpr\u00fcfung ist oft durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst, so dass f\u00fcr das gleiche Problem kann in verschiedenen Lehrern erscheinen \u00fcberpr\u00fcfen die verschiedenen Skalen, den Inhalt dieses Papiers ist nur als Referenz, wenn Sie ein bestimmtes Projekt Probleme haben, Bitte kontaktieren Sie uns<\/a>.)<\/span><\/p>\n

 <\/p>\n

Typischer Fehler 1: Die Zertifizierungsdokumente entsprechen nicht den Anforderungen<\/b><\/strong><\/span><\/p>\n

Die Bescheinigung \u00fcber die Zulassung von importierten Wirkstoffen in \u00dcbersee und die GMP-Konformit\u00e4tsbescheinigung wurden nicht vorgelegt, oder die Zertifizierungsdokumente sind fehlerhaft. Wie z. B. notariell beglaubigte Bescheinigung, oder das Zertifikat ist abgelaufen, oder Adressinformationen sind nicht konsistent.<\/span><\/p>\n

Allgemeine Anforderungen<\/strong>: <\/span><\/p>\n

Die folgenden Kombinationen sind f\u00fcr Zertifikate verf\u00fcgbar:<\/span><\/p>\n

    \n
  1. \n
      \n
    1. WHO-Format CPP<\/span><\/li>\n
    2. Nicht-WHO-Format CPP + GMP (notarielle Beglaubigung)<\/span><\/li>\n
    3. CEP+GMP (notarielle Bescheinigung)<\/span><\/li>\n
    4. FSC + GMP (notarielle Zertifizierung)<\/span><\/li>\n
    5. DMF-Nummer des Wirkstoffs + GMP + CPP der unter Verwendung des Wirkstoffs hergestellten Formulierung (notarielle Bescheinigung)<\/span><\/li>\n
    6. GMP\/\u00dcbereinstimmung mit dem ISO9000-Qualit\u00e4tsmanagementsystem + Nachweis der Genehmigung f\u00fcr die Vermarktung und den Verkauf (nur f\u00fcr ausl\u00e4ndische chemische Wirkstoffe, die als Lebensmittel verwaltet werden)<\/span><\/li>\n
    7. Andere verf\u00fcgbare Dokumente<\/span><\/li>\n<\/ol>\n<\/li>\n<\/ol>\n

      Worauf ist zu achten? Liegt der CPP in Papier- oder elektronischer Form vor? Wenn es sich um ein Original in Papierform handelt und das WHO-Format und andere Anforderungen erf\u00fcllt, muss es nicht beglaubigt werden; wenn es sich um eine Kopie in Papierform handelt, muss es beglaubigt und zertifiziert werden; elektronische CPP (eCPP) k\u00f6nnen nicht beglaubigt und zertifiziert werden, m\u00fcssen aber mit Validierungsinformationen versehen werden. GMP muss notariell beglaubigt und zertifiziert werden. Einige CPPs enthalten GMP-Informationen und k\u00f6nnen ohne GMP-Zertifikat eingereicht werden, m\u00fcssen aber angeben, dass der CPP bereits GMP-bezogene Informationen enth\u00e4lt.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Typischer Fehler 2: Unzureichende Grundlage f\u00fcr die Auswahl der Ausgangsstoffe, einige Sorten des angegebenen Weges sind zu kurz, und die Auswahl der Ausgangsstoffe ist unangemessen.<\/span><\/strong><\/p>\n

      Allgemeine Anforderungen<\/strong>: <\/span><\/p>\n

      Ausgehend von der \u00dcberlegung, dass die Qualit\u00e4t des Arzneimittels von der Quelle an vollst\u00e4ndig kontrolliert werden muss, sollte der Antragsteller ICH Q11 und die einschl\u00e4gigen technischen Anforderungen der Europ\u00e4ischen Union heranziehen, um die Ausgangsstoffe in angemessener Weise auszuw\u00e4hlen, in Verbindung mit dem Verst\u00e4ndnis des Produktionsprozesses die Produktionsschritte unter GMP-Bedingungen in angemessener Weise zu bestimmen, die einschl\u00e4gigen unterst\u00fctzenden Forschungsdaten zur Auswahl der Ausgangsstoffe vorzulegen und einen Konsens mit der Arzneimittelpr\u00fcfstelle zu erzielen. Wenn es mehrere Hersteller desselben Ausgangsstoffes gibt, sollten die entsprechenden Qualit\u00e4tskontrollanforderungen in Verbindung mit dem vom Hersteller angewandten Zubereitungsverfahren formuliert werden.<\/span><\/p>\n

      Der angegebene Prozess sollte alle Syntheseschritte umfassen, die einen kritischen Einfluss auf die Sicherheit und\/oder die Wirksamkeit haben. Zum Beispiel die Verwendung von genotoxischen Stoffen oder die Erzeugung der Stufe, die die Stereochemie der Wirkstoffstufe beeinflussen. Die Ausgangsstoffe f\u00fcr komplexe chemische Synthesen sollten mit ihren Quellen, physikalisch-chemischen Eigenschaften und Herstellungsverfahren usw. kombiniert werden, um angemessene Qualit\u00e4tsstandards f\u00fcr die Ausgangsstoffe zu formulieren, und es sollten Lieferanten-Auditberichte vorgelegt werden, die mit den vom Lieferanten bereitgestellten Informationen \u00fcber den tats\u00e4chlichen Prozess kombiniert werden, um die durch den Produktionsprozess eingef\u00fchrten toxischen Reagenzien\/L\u00f6sungsmittel usw. zu kl\u00e4ren und die Analyse und Kontrolle von Verunreinigungen weiter zu verbessern. \u00a0<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Typischer Fehler 3: Unzureichende Strukturbest\u00e4tigungsstudie, unzureichend zum Nachweis der Struktur der Verbindung<\/span><\/strong><\/p>\n

      Allgemeine Anforderungen:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      Einige importierte Wirkstoffe sind zu einfach f\u00fcr die strukturelle Best\u00e4tigung, oft nur IR, NMR (1H NMR 13C NMR), Massenspektrometrie und PXRD; Mangel an Elementaranalyse (oder Elementaranalyse der Struktur einer gro\u00dfen Abweichung), thermische Analyse, sowie f\u00fcr die dreidimensionale Konfiguration und spezifische kristalline Forschungsinformationen. Gem\u00e4\u00df dem Circular on Technical Requirements for Pharmaceutical Research and Evaluation of Chemical Drugs Listed Overseas and Not Listed in China (for Trial Implementation) (No. 21 of 2021) kann der Antragsteller die chemische Struktur des Wirkstoffs umfassend analysieren, indem er den Prozessweg und verschiedene analytische Testmethoden kombiniert. F\u00fcr Wirkstoffe, die mit Stereokonfiguration, polykristallinem Typ, Kristallwasser und\/oder Kristallisationsl\u00f6sungsmittel usw. kombiniert werden k\u00f6nnen, wird empfohlen, geeignete analytische Testmethoden zur Best\u00e4tigung der Struktur anzuwenden.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Typischer Fehler 4: Unzureichende Analyse des Verunreinigungsprofils von Wirkstoffen; unzureichendes Nachweisverm\u00f6gen der Analysemethode f\u00fcr den betreffenden Stoff; unzureichende Grundlage f\u00fcr die Kontrolle von Verunreinigungen und die Formulierung von Grenzwerten.<\/span><\/strong><\/p>\n

      Allgemeine Anforderungen:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      Der Antragsteller sollte sich auf ICH Q3A und andere einschl\u00e4gige Leitlinien f\u00fcr die Erforschung von Verunreinigungen beziehen, die Quelle der Verunreinigungen umfassend analysieren, Studien zur Entfernung und Umwandlung durchf\u00fchren, die Kontrollstrategie angemessen formulieren und vollst\u00e4ndige Informationen und Daten zur Erstellung von Verunreinigungsprofilen vorlegen. Zur gleichen Zeit f\u00fcr langfristige und beschleunigte Test Abbau von Verunreinigungen \u00fcber die Identifizierung Grenze der Attribution Forschung, die Aufmerksamkeit auf die Auswirkungen von Faktoren unter den Testbedingungen der Abbau von Verunreinigungen Forschung, Verbesserung des Verst\u00e4ndnisses der Abbau-Weg, und entwickeln eine angemessene Grenze.<\/span><\/p>\n

      Mit anderen Worten: F\u00fcr die Analyse und Kontrolle von Verunreinigungsprofilen kann der Antragsteller potenzielle Verunreinigungen und Verunreinigungsquellen in Verbindung mit dem Herstellungsprozess des Wirkstoffs, dem Reaktionsmechanismus, den strukturellen Merkmalen und ihren Abbaupfaden, den Arzneibuchstandards und\/oder anderer Literatur umfassend analysieren. F\u00fcr organische Verunreinigungen die Festlegung der entsprechenden Analysemethode und die Verwendung der entsprechenden Verunreinigungskontrolle zur systematischen Validierung der Analysemethode, um nachzuweisen, dass die verwendete Analysemethode tats\u00e4chlich die entsprechenden Verunreinigungen nachweisen kann; f\u00fcr L\u00f6sungsmittelr\u00fcckst\u00e4nde die Festlegung der entsprechenden GC-Methode und die Validierung; f\u00fcr anorganische Verunreinigungen die Festlegung der entsprechenden Kontrollpunkte (z. B. Schwermetalle usw.) Hier muss auf die Angemessenheit der Untersuchung der Prozesskontrolle geachtet werden und darauf, ob es eine Kontinuit\u00e4t gibt.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Typischer Fehler 5: Unvollst\u00e4ndige Bewertung und Untersuchung potenziell mutagener Verunreinigungen in Wirkstoffen und unzul\u00e4ngliche Kontrollstrategie.<\/span><\/strong><\/p>\n

      Allgemeine Anforderungen:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      Der Antragsteller sollte sich auf ICH M7 und S9 beziehen, um Untersuchungen \u00fcber mutagene Verunreinigungen durchzuf\u00fchren und eine angemessene Kontrollstrategie zu formulieren. Die Bewertung der Verunreinigungen sollte umfassend sein und Prozessverunreinigungen und Abbauverunreinigungen einschlie\u00dfen, die in den Ausgangsstoffen, Zwischenprodukten, Reaktionsnebenprodukten, L\u00f6sungsmitteln oder Reagenzien im Prozessweg vorhanden sein k\u00f6nnen. Mit Ausnahme der Verunreinigungen, f\u00fcr die ausreichende Toxizit\u00e4tsdaten vorliegen und f\u00fcr die anhand von Referenzen Schlussfolgerungen gezogen werden k\u00f6nnen, ist zu beachten, dass eine Literaturrecherche, eine Datenbanksuche usw. kein einfacher Ersatz f\u00fcr eine Softwarebewertung sein kann. F\u00fcr mutagene Verunreinigungen sollten erforderlichenfalls wissenschaftliche und vern\u00fcnftige Nachweismethoden erprobt werden, deren Empfindlichkeit dem Zweck des Tests und den nachgewiesenen Grenzwerten der Verunreinigungen entsprechen sollte. Es sollten Risikokontrollstrategien und die Grundlage f\u00fcr die Festlegung von Grenzwerten angegeben werden.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Typischer Fehler 6: Unvollst\u00e4ndige Kontrolle der Qualit\u00e4tsstandards f\u00fcr Wirkstoffe; unangemessene Grenzwertfestsetzung oder unzureichende Grundlage f\u00fcr die Grenzwertfestsetzung<\/span><\/strong><\/p>\n

      Allgemeine Anforderungen:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      Der Antragsteller sollte sich bei der Festlegung von Produktqualit\u00e4tsstandards auf ICH Q6A und andere einschl\u00e4gige Leitlinien st\u00fctzen. Basierend auf der Struktur des API-Typs, Schl\u00fcsselqualit\u00e4tsattribute, um die Qualit\u00e4tsstandards von APIs zu etablieren, wobei das Hauptaugenmerk auf ein paar Kontrollpunkte wie die Existenz einiger APIs Kristallform, Salzbildung Verh\u00e4ltnis, Partikelgr\u00f6\u00dfe und Partikelgr\u00f6\u00dfenverteilung, verwandte Stoffe, Isomere Verunreinigungen, etc. Diese Punkte m\u00fcssen kontrolliert werden. Der Antragsteller sollte eine vergleichende Studie \u00fcber Arzneibuchmethoden durchf\u00fchren, um angemessene Analysemethoden unter Bezugnahme auf die ICH-Leitlinien f\u00fcr die Entwicklung angemessener akzeptabler Grenzwerte f\u00fcr API-Qualit\u00e4tsnormen zu ermitteln, und anhand historischer Chargentestdaten die Stabilit\u00e4t der Studiendaten zum Nachweis der Grenzwerte f\u00fcr Qualit\u00e4tsnormen pr\u00fcfen. Dar\u00fcber hinaus sollten Qualit\u00e4tsstandards f\u00fcr zur Injektion bestimmte Wirkstoffe im Allgemeinen mikrobiologische Grenzwerte und Kontrollen auf bakterielle Endotoxine umfassen.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Typischer Defekt 7: Kontrollen<\/span><\/strong><\/p>\n

      Allgemeine Anforderungen:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      Zus\u00e4tzlich zu Qualit\u00e4tsstandards und COA sollten Arbeitskontrollen, die zur Gehaltsbestimmung verwendet werden, mit einem Kalibrierungszuweisungsprozess versehen sein; oder selbst hergestellte Verunreinigungskontrollen sollten die notwendige strukturelle Best\u00e4tigung erfahren.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Typischer Fehler 8: Auslassung von wichtigen Pr\u00fcfpunkten in der Stabilit\u00e4tsstudie<\/span><\/strong><\/p>\n

      Allgemeine Anforderungen:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      Bei der Einreichung eines Antrags auf Registrierung eines Wirkstoffs sollte der Antragsteller in der Regel drei Probenchargen, eine 6-monatige beschleunigte Pr\u00fcfung und eine nicht weniger als 6-monatige Langzeitstabilit\u00e4tsstudie (einschlie\u00dflich typischer Diagramme) vorlegen. Wenn ein spezifischer kristalliner Wirkstoff angegeben ist, f\u00fchrt die Nichtuntersuchung der kristallinen Form in der Stabilit\u00e4tsstudie ebenfalls zu einer Haarf\u00fcllung; bei fl\u00fcssigen Wirkstoffen sollte der Antragsteller Studien zur Verpackungskompatibilit\u00e4t durchf\u00fchren.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Referenzen:<\/span><\/strong><\/p>\n

      [1] Rundschreiben \u00fcber die technischen Anforderungen an die pharmazeutische Forschung und Bewertung von au\u00dferhalb Chinas gelisteten und in China nicht gelisteten chemischen Arzneimitteln (zur versuchsweisen Umsetzung) (Nr. 21, 2021) (cde.org.cn)<\/span><\/p>\n

      [2] Rundschreiben des Zentrums f\u00fcr pharmazeutische \u00dcberpr\u00fcfung der staatlichen Arzneimittelbeh\u00f6rde \u00fcber den Erlass gemeinsamer pharmazeutischer Fragen und damit zusammenh\u00e4ngender technischer Anforderungen f\u00fcr Treffen vor der Markteinf\u00fchrung von innovativen chemischen Arzneimitteln (Nr. 48 von 2021)<\/a>(cde.org.cn)<\/span><\/p>\n

      [3] Rundschreiben des Drug Review Center der staatlichen Arzneimittelbeh\u00f6rde zur Ver\u00f6ffentlichung des Rundschreibens \u00fcber gemeinsame Fragen der Pharmakologie und damit zusammenh\u00e4ngende technische Anforderungen an die Vorab-Pharmazie von klinischen Phase-III-Pr\u00fcfungen innovativer Arzneimittel (Versuch) (Nr. 23 von 2023)(cde.org.cn)<\/span><\/p>\n

      [4] Technische Leitlinien f\u00fcr die Herstellung und Strukturbest\u00e4tigungsstudien von chemischen Arzneimittelwirkstoffen<\/a> (cde.org.cn)<\/span><\/p>\n

       <\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      Mit der schrittweisen Einf\u00fchrung und Durchsetzung des neuen chinesischen Arzneimittelgesetzes und der dazugeh\u00f6rigen Richtlinien wurden h\u00f6here Anforderungen an die Vollst\u00e4ndigkeit der Forschungsarbeit im gesamten Prozess der Arzneimittelentwicklung gestellt. Durch das Verst\u00e4ndnis und die Analyse der F\u00e4lle von Haarspalterei, auf die wir im Laufe unserer Arbeit gesto\u00dfen sind, haben wir festgestellt, dass solche [...]<\/p>","protected":false},"author":4,"featured_media":1079,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":[],"categories":[70,200],"tags":[589,595,596,597],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1078"}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/users\/4"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=1078"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1078\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media\/1079"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=1078"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=1078"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=1078"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}