{"id":1078,"date":"2024-07-17T14:17:16","date_gmt":"2024-07-17T06:17:16","guid":{"rendered":"https:\/\/consulting-hmk.com\/?p=1078"},"modified":"2024-07-17T14:46:50","modified_gmt":"2024-07-17T06:46:50","slug":"summary-of-common-technical-deficiencies-in-api-nmpa-cde-registration","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/es\/summary-of-common-technical-deficiencies-in-api-nmpa-cde-registration\/","title":{"rendered":"Resumen de deficiencias t\u00e9cnicas comunes en el registro API NMPA\/CDE"},"content":{"rendered":"

Con la aplicaci\u00f3n gradual y el cumplimiento de la nueva Ley de Administraci\u00f3n de Medicamentos<\/a> y sus directrices conexas, se han impuesto mayores exigencias en cuanto a la exhaustividad del trabajo de investigaci\u00f3n que implica todo el proceso de desarrollo de un medicamento. A trav\u00e9s de la comprensi\u00f3n y el an\u00e1lisis de los casos de hairpinning encontrados en el curso de nuestro trabajo, descubrimos que tales defectos generalmente presentan caracter\u00edsticas comunes. Hemos resumido el posible contenido de horquilla que puede encontrarse durante el proceso de registro de API en el NMPA en el orden en que se prepararon las declaraciones. (Tenga en cuenta que, en vista del proceso de revisi\u00f3n es a menudo afectada por una variedad de factores, por lo que para el mismo problema puede aparecer en diferentes maestros revisar las diferentes escalas, el contenido de este documento es s\u00f3lo para referencia, si usted tiene un proyecto espec\u00edfico problemas, p\u00f3ngase en contacto con nosotros<\/a>.)<\/span><\/p>\n

 <\/p>\n

Defecto t\u00edpico 1: Los documentos de certificaci\u00f3n no cumplen los requisitos<\/b><\/strong><\/span><\/p>\n

No proporcionar la aprobaci\u00f3n en el extranjero que figuran certificado de API importados y certificado de cumplimiento de GMP, o ha proporcionado los documentos de certificaci\u00f3n son defectuosos. Tales como la certificaci\u00f3n notarial, o el certificado ha expirado, o la informaci\u00f3n de direcci\u00f3n es inconsistente.<\/span><\/p>\n

Requisitos generales<\/strong>: <\/span><\/p>\n

Las siguientes combinaciones est\u00e1n disponibles para los certificados:<\/span><\/p>\n

    \n
  1. \n
      \n
    1. Formato de la OMS CPP<\/span><\/li>\n
    2. Formato no OMS CPP + GMP (certificaci\u00f3n notarial)<\/span><\/li>\n
    3. CEP+GMP (certificaci\u00f3n notarial)<\/span><\/li>\n
    4. FSC + GMP (certificaci\u00f3n notarial)<\/span><\/li>\n
    5. N\u00famero DMF del API + GMP + CPP de la formulaci\u00f3n producida utilizando el API (certificaci\u00f3n notarial)<\/span><\/li>\n
    6. GMP\/cumplimiento de los documentos del sistema de gesti\u00f3n de la calidad ISO9000 + prueba del permiso para comercializar y vender (s\u00f3lo para API qu\u00edmicas extranjeras gestionadas como alimentos)<\/span><\/li>\n
    7. Otros documentos disponibles<\/span><\/li>\n<\/ol>\n<\/li>\n<\/ol>\n

      A qu\u00e9 hay que prestar atenci\u00f3n: \u00bfEl CPP est\u00e1 en papel o en versi\u00f3n electr\u00f3nica? Si es un original en papel y cumple el formato de la OMS y otros requisitos, no es necesario certificarlo ante notario; si es una copia en papel, es necesario certificarla ante notario y certificarla; el PPC electr\u00f3nico (PPCe) no puede certificarse ante notario ni certificarse, pero debe ir acompa\u00f1ado de informaci\u00f3n de validaci\u00f3n. Las pr\u00e1cticas correctas de fabricaci\u00f3n deben certificarse ante notario. Algunos PPC contienen informaci\u00f3n sobre buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n y pueden presentarse sin certificado de buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n, pero es necesario indicar que el PPC ya contiene informaci\u00f3n relacionada con las buenas pr\u00e1cticas de fabricaci\u00f3n.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defecto t\u00edpico 2: Base insuficiente para la selecci\u00f3n de materiales de partida, algunas variedades de la ruta declarada son demasiado cortas y la selecci\u00f3n de materiales de partida no es razonable.<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos generales<\/strong>: <\/span><\/p>\n

      Bas\u00e1ndose en la consideraci\u00f3n del control total de la calidad del medicamento desde la fuente, el solicitante debe referirse a ICH Q11 y a los requisitos t\u00e9cnicos pertinentes de la Uni\u00f3n Europea para seleccionar razonablemente los materiales de partida, combinados con la comprensi\u00f3n del proceso de producci\u00f3n para determinar razonablemente los pasos de producci\u00f3n en condiciones GMP, proporcionar los datos de investigaci\u00f3n de apoyo pertinentes sobre la selecci\u00f3n de los materiales de partida y llegar a un consenso con el organismo de revisi\u00f3n del medicamento. Si hay varios fabricantes del mismo material de partida, los requisitos de control de calidad correspondientes deben formularse conjuntamente con el proceso de preparaci\u00f3n adoptado por el fabricante.<\/span><\/p>\n

      El proceso declarado debe abarcar todos los pasos de s\u00edntesis que tengan un impacto cr\u00edtico en la seguridad o \/ y la eficacia. Por ejemplo, el uso de sustancias genot\u00f3xicas o la generaci\u00f3n del paso, afectan a la estereoqu\u00edmica del paso API. Los materiales de partida para la s\u00edntesis qu\u00edmica compleja deben combinarse con sus fuentes, propiedades fisicoqu\u00edmicas y procesos de producci\u00f3n, etc., para formular normas de calidad de partida razonables, y proporcionar informes de auditor\u00eda de proveedores, combinados con informaci\u00f3n sobre el proceso real proporcionada por el proveedor, para aclarar los reactivos\/solventes t\u00f3xicos, etc. introducidos por el proceso de producci\u00f3n, y para reforzar a\u00fan m\u00e1s el an\u00e1lisis y control de impurezas. \u00a0<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defecto t\u00edpico 3: Estudio de confirmaci\u00f3n de estructura insuficiente, insuficiente para probar la estructura del compuesto.<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos generales:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      Algunos API importados son demasiado simples para la confirmaci\u00f3n estructural, a menudo s\u00f3lo IR, NMR (1H NMR 13C NMR), espectrometr\u00eda de masas y PXRD; falta de an\u00e1lisis elemental (o an\u00e1lisis elemental de la estructura de una gran desviaci\u00f3n), an\u00e1lisis t\u00e9rmico, as\u00ed como para la configuraci\u00f3n tridimensional y la informaci\u00f3n de investigaci\u00f3n cristalina espec\u00edfica. De acuerdo con la Circular sobre Requisitos T\u00e9cnicos para la Investigaci\u00f3n Farmac\u00e9utica y la Evaluaci\u00f3n de Medicamentos Qu\u00edmicos Listados en el Extranjero y No Listados en China (para la Implementaci\u00f3n de Pruebas) (No. 21 de 2021), el solicitante puede analizar la estructura qu\u00edmica de la API de manera integral mediante la combinaci\u00f3n de la ruta de proceso y varios m\u00e9todos de pruebas anal\u00edticas. Para los API que pueden combinarse con configuraci\u00f3n estereosc\u00f3pica, tipo policristalino, agua de cristalizaci\u00f3n y\/o disolvente de cristalizaci\u00f3n, etc., se recomienda adoptar m\u00e9todos de prueba anal\u00edtica adecuados para confirmar la estructura.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defecto t\u00edpico 4: An\u00e1lisis inadecuado del perfil de impurezas de los API; capacidad de detecci\u00f3n insuficiente del m\u00e9todo anal\u00edtico de la sustancia en cuesti\u00f3n; base insuficiente para el control de impurezas y la formulaci\u00f3n de l\u00edmites.<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos generales:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      El solicitante debe referirse a ICH Q3A y otras directrices pertinentes para la investigaci\u00f3n de impurezas, analizar exhaustivamente la fuente de impurezas, realizar estudios de eliminaci\u00f3n y transformaci\u00f3n, formular razonablemente la estrategia de control y proporcionar informaci\u00f3n y datos completos sobre el perfil de impurezas. Al mismo tiempo, para las pruebas de degradaci\u00f3n acelerada y a largo plazo de impurezas m\u00e1s all\u00e1 del l\u00edmite de identificaci\u00f3n de la investigaci\u00f3n de atribuci\u00f3n, prestar atenci\u00f3n al impacto de los factores en las condiciones de prueba de la investigaci\u00f3n de la degradaci\u00f3n de impurezas, mejorar la comprensi\u00f3n de la v\u00eda de degradaci\u00f3n y desarrollar un l\u00edmite razonable.<\/span><\/p>\n

      En otras palabras, para el an\u00e1lisis y el control de los perfiles de impurezas, el solicitante puede analizar exhaustivamente las impurezas potenciales y las fuentes de impurezas junto con el proceso de producci\u00f3n del API, el mecanismo de reacci\u00f3n, las caracter\u00edsticas estructurales y sus v\u00edas de degradaci\u00f3n, las normas farmacopeicas y\/u otra bibliograf\u00eda. Para las impurezas org\u00e1nicas, el establecimiento del m\u00e9todo anal\u00edtico correspondiente y el uso del control de impurezas correspondiente para la validaci\u00f3n sistem\u00e1tica del m\u00e9todo anal\u00edtico, con el fin de demostrar que el m\u00e9todo anal\u00edtico utilizado es realmente eficaz para detectar las impurezas correspondientes; para los disolventes residuales, el establecimiento del m\u00e9todo GC correspondiente y la validaci\u00f3n; para las impurezas inorg\u00e1nicas, el establecimiento de los elementos de control correspondientes (por ejemplo, metales pesados, etc.).<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defecto t\u00edpico 5: Evaluaci\u00f3n y estudio incompletos de las impurezas mutag\u00e9nicas potenciales en los API, y estrategia de control imperfecta.<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos generales:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      El solicitante debe remitirse a ICH M7 y S9 para llevar a cabo investigaciones sobre impurezas mutag\u00e9nicas y formular una estrategia de control razonable. La evaluaci\u00f3n de las impurezas debe ser exhaustiva, incluyendo las impurezas del proceso y las impurezas de degradaci\u00f3n que puedan existir en los materiales de partida, productos intermedios, subproductos de reacci\u00f3n, disolventes o reactivos en la ruta del proceso. Excepto en el caso de las impurezas para las que se dispone de suficientes datos de toxicidad y se pueden extraer conclusiones basadas en referencias, tenga en cuenta que la b\u00fasqueda bibliogr\u00e1fica, la b\u00fasqueda en bases de datos, etc. no pueden ser un simple sustituto de la evaluaci\u00f3n inform\u00e1tica. En el caso de las impurezas mut\u00e1genas, deber\u00e1n explorarse m\u00e9todos de detecci\u00f3n cient\u00edficos y razonables cuando sea necesario, y la sensibilidad de los m\u00e9todos deber\u00e1 ajustarse a la finalidad de la prueba y a los l\u00edmites de las impurezas demostrados. Deben proporcionarse estrategias de control de riesgos y la base para el establecimiento de l\u00edmites.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defecto t\u00edpico 6: Control incompleto de las normas de calidad de los API; fijaci\u00f3n de l\u00edmites irrazonables o base insuficiente para la fijaci\u00f3n de l\u00edmites.<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos generales:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      El solicitante debe referirse a ICH Q6A y otras directrices pertinentes para establecer las normas de calidad del producto. Sobre la base de la estructura del tipo de API, los atributos clave de calidad para establecer las normas de calidad de los API, donde la principal atenci\u00f3n especial se debe prestar a unos pocos elementos de control, tales como la existencia de algunos API forma cristalina, relaci\u00f3n de formaci\u00f3n de sal, tama\u00f1o de part\u00edcula y distribuci\u00f3n del tama\u00f1o de part\u00edcula, sustancias relacionadas, is\u00f3meros impurezas, etc. Es necesario controlar estos elementos. El solicitante debe llevar a cabo un estudio comparativo de los m\u00e9todos de farmacopea, para determinar los m\u00e9todos anal\u00edticos razonables, con referencia a las directrices de la ICH para el desarrollo de l\u00edmites razonables aceptables de las normas de calidad de los API, y de acuerdo con los datos hist\u00f3ricos de pruebas por lotes, con referencia a la estabilidad de los datos del estudio para probar los l\u00edmites de las normas de calidad. Adem\u00e1s, las normas de calidad de los API inyectables deben incluir generalmente l\u00edmites microbiol\u00f3gicos y controles de endotoxinas bacterianas.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defecto t\u00edpico 7: Controles<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos generales:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      Adem\u00e1s de los est\u00e1ndares de calidad y el COA, los controles de trabajo utilizados para la determinaci\u00f3n del contenido deben contar con un proceso de asignaci\u00f3n de calibraci\u00f3n; o los controles de impurezas caseros deben someterse a la confirmaci\u00f3n estructural necesaria.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defecto t\u00edpico 8: Omisi\u00f3n de elementos clave de inspecci\u00f3n en el estudio de estabilidad<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos generales:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      Al presentar una solicitud de registro de API, el solicitante debe proporcionar generalmente 3 lotes de muestras de 6 meses de prueba acelerada y no menos de 6 meses de informaci\u00f3n del estudio de estabilidad de prueba a largo plazo (incluidos los gr\u00e1ficos t\u00edpicos). Si se especifica un API cristalino concreto, el hecho de no examinar la forma cristalina en el estudio de estabilidad tambi\u00e9n dar\u00e1 lugar a un llenado capilar; en el caso de los API l\u00edquidos, el solicitante deber\u00e1 realizar estudios de compatibilidad del envase.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Referencias:<\/span><\/strong><\/p>\n

      [1] Circular sobre los requisitos t\u00e9cnicos para la investigaci\u00f3n farmac\u00e9utica y la evaluaci\u00f3n de medicamentos qu\u00edmicos listados fuera de China y no listados en China (para la implementaci\u00f3n de ensayos) (No. 21, 2021) (cde.org.cn)<\/span><\/p>\n

      [2] Circular del Centro de Revisi\u00f3n Farmac\u00e9utica de la Administraci\u00f3n Estatal de Medicamentos sobre la Publicaci\u00f3n de Cuestiones Farmac\u00e9uticas Comunes y Requisitos T\u00e9cnicos Relacionados para las Reuniones de Solicitud Previa a la Comercializaci\u00f3n de Medicamentos Qu\u00edmicos Innovadores (No. 48 de 2021)<\/a>(cde.org.cn)<\/span><\/p>\n

      [3] Circular del Centro de Revisi\u00f3n de Medicamentos de la Administraci\u00f3n Estatal de Medicamentos sobre la Publicaci\u00f3n de la Circular sobre Cuestiones Comunes en Farmacolog\u00eda y Requisitos T\u00e9cnicos Relacionados para la Farmacia Previa a la Reuni\u00f3n de Ensayos Cl\u00ednicos de Fase III de Medicamentos Innovadores de Medicamentos Qu\u00edmicos (Ensayo) (No. 23 de 2023)(cde.org.cn)<\/span><\/p>\n

      [4] Directrices t\u00e9cnicas para la preparaci\u00f3n y los estudios de confirmaci\u00f3n de la estructura de los API de medicamentos qu\u00edmicos<\/a> (cde.org.cn)<\/span><\/p>\n

       <\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      With the gradual implementation and enforcement of China’s new Drug Administration Law and its related guidelines, higher requirements have been placed on the comprehensiveness of the research work involved in the entire process of drug development. Through understanding and analyzing the instances of hairpinning encountered in the course of our work, we found that such […]<\/p>","protected":false},"author":4,"featured_media":1079,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":[],"categories":[70,200],"tags":[589,595,596,597],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1078"}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/users\/4"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=1078"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1078\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media\/1079"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=1078"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=1078"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/es\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=1078"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}