{"id":1078,"date":"2024-07-17T14:17:16","date_gmt":"2024-07-17T06:17:16","guid":{"rendered":"https:\/\/consulting-hmk.com\/?p=1078"},"modified":"2024-07-17T14:46:50","modified_gmt":"2024-07-17T06:46:50","slug":"summary-of-common-technical-deficiencies-in-api-nmpa-cde-registration","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/pt\/summary-of-common-technical-deficiencies-in-api-nmpa-cde-registration\/","title":{"rendered":"Resumo das defici\u00eancias t\u00e9cnicas comuns no registo API NMPA\/CDE"},"content":{"rendered":"

Com a implementa\u00e7\u00e3o gradual e a aplica\u00e7\u00e3o da nova legisla\u00e7\u00e3o chinesa Lei sobre a administra\u00e7\u00e3o de medicamentos<\/a> e as suas diretrizes conexas, foram impostas exig\u00eancias mais elevadas \u00e0 exaustividade do trabalho de investiga\u00e7\u00e3o envolvido em todo o processo de desenvolvimento de medicamentos. Atrav\u00e9s da compreens\u00e3o e an\u00e1lise dos casos de hairpinning encontrados no decurso do nosso trabalho, descobrimos que esses defeitos apresentam geralmente carater\u00edsticas comuns. Resumimos o poss\u00edvel conte\u00fado de hairpin que pode ser encontrado durante o processo de registo NMPA para APIs na ordem em que as declara\u00e7\u00f5es foram preparadas. (Note-se que, tendo em conta que o processo de revis\u00e3o \u00e9 muitas vezes afetado por uma variedade de factores, pelo que o mesmo problema pode aparecer em diferentes professores de revis\u00e3o a diferentes escalas, o conte\u00fado deste documento \u00e9 apenas para refer\u00eancia, se tiver um projeto espec\u00edfico de problemas, contacte-nos<\/a>.)<\/span><\/p>\n

 <\/p>\n

Defeito t\u00edpico 1: Os documentos de certifica\u00e7\u00e3o n\u00e3o cumprem os requisitos<\/b><\/strong><\/span><\/p>\n

N\u00e3o fornecer o certificado de aprova\u00e7\u00e3o no estrangeiro dos API importados e o certificado de conformidade com as BPF, ou fornecer os documentos de certifica\u00e7\u00e3o com defeito. Tal como a certifica\u00e7\u00e3o autenticada, ou o certificado expirou, ou as informa\u00e7\u00f5es de endere\u00e7o s\u00e3o inconsistentes.<\/span><\/p>\n

Requisitos gerais<\/strong>: <\/span><\/p>\n

As seguintes combina\u00e7\u00f5es est\u00e3o dispon\u00edveis para certificados:<\/span><\/p>\n

    \n
  1. \n
      \n
    1. Formato CPP da OMS<\/span><\/li>\n
    2. Formato n\u00e3o-OMS CPP + GMP (certifica\u00e7\u00e3o notarial)<\/span><\/li>\n
    3. CEP+GMP (certifica\u00e7\u00e3o notarial)<\/span><\/li>\n
    4. FSC + GMP (certifica\u00e7\u00e3o autenticada)<\/span><\/li>\n
    5. N\u00famero DMF do API + GMP + CPP da formula\u00e7\u00e3o produzida com o API (certifica\u00e7\u00e3o autenticada)<\/span><\/li>\n
    6. Documentos relativos ao sistema de gest\u00e3o da qualidade GMP\/conformidade com a norma ISO9000 + prova de autoriza\u00e7\u00e3o de comercializa\u00e7\u00e3o e venda (apenas para API qu\u00edmicos estrangeiros geridos como g\u00e9neros aliment\u00edcios)<\/span><\/li>\n
    7. Outros documentos dispon\u00edveis<\/span><\/li>\n<\/ol>\n<\/li>\n<\/ol>\n

      O que \u00e9 preciso ter em aten\u00e7\u00e3o: O CPP est\u00e1 em papel ou em vers\u00e3o eletr\u00f3nica? Se for um original em papel e cumprir o formato da OMS e outros requisitos, n\u00e3o precisa de ser autenticado; se for uma c\u00f3pia em papel, precisa de ser autenticada e certificada; a DPC eletr\u00f3nica (eCPP) n\u00e3o pode ser autenticada e certificada, mas precisa de ser fornecida com informa\u00e7\u00f5es de valida\u00e7\u00e3o. As BPF precisam de ser autenticadas e certificadas. Alguns PPC cont\u00eam informa\u00e7\u00f5es sobre as BPF e podem ser apresentados sem o certificado de BPF, mas \u00e9 necess\u00e1rio declarar que o PPC j\u00e1 cont\u00e9m informa\u00e7\u00f5es relacionadas com as BPF.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defeito t\u00edpico 2: Base insuficiente para a sele\u00e7\u00e3o de materiais de partida, algumas variedades do percurso declarado s\u00e3o demasiado curtas e a sele\u00e7\u00e3o de materiais de partida n\u00e3o \u00e9 razo\u00e1vel.<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos gerais<\/strong>: <\/span><\/p>\n

      Com base na considera\u00e7\u00e3o do controlo total da qualidade do medicamento a partir da fonte, o requerente deve consultar a norma ICH Q11 e os requisitos t\u00e9cnicos pertinentes da Uni\u00e3o Europeia para selecionar razoavelmente os materiais de base, combinados com a compreens\u00e3o do processo de produ\u00e7\u00e3o para determinar razoavelmente as etapas de produ\u00e7\u00e3o em condi\u00e7\u00f5es de BPF, fornecer os dados de investiga\u00e7\u00e3o de apoio pertinentes sobre a sele\u00e7\u00e3o dos materiais de base e chegar a um consenso com o organismo de an\u00e1lise do medicamento. Se houver v\u00e1rios fabricantes do mesmo material de base, os requisitos de controlo de qualidade correspondentes devem ser formulados em conjunto com o processo de prepara\u00e7\u00e3o adotado pelo fabricante.<\/span><\/p>\n

      O processo declarado deve abranger todas as etapas de s\u00edntese que tenham um impacto cr\u00edtico na seguran\u00e7a ou na efic\u00e1cia. Por exemplo, a utiliza\u00e7\u00e3o de subst\u00e2ncias genot\u00f3xicas ou a gera\u00e7\u00e3o da etapa, afectam a estereoqu\u00edmica da etapa do IFA. Os materiais de base para a s\u00edntese qu\u00edmica complexa devem ser combinados com as suas fontes, propriedades f\u00edsico-qu\u00edmicas e processos de produ\u00e7\u00e3o, etc., para formular normas de qualidade de base razo\u00e1veis, e fornecer relat\u00f3rios de auditoria do fornecedor, combinados com informa\u00e7\u00f5es sobre o processo real fornecidas pelo fornecedor, para clarificar os reagentes\/solventes t\u00f3xicos, etc., introduzidos pelo processo de produ\u00e7\u00e3o, e para refor\u00e7ar ainda mais a an\u00e1lise e o controlo das impurezas. \u00a0<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defeito t\u00edpico 3: Estudo insuficiente de confirma\u00e7\u00e3o da estrutura, insuficiente para provar a estrutura do composto<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos gerais:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      Alguns APIs importados s\u00e3o muito simples para confirma\u00e7\u00e3o estrutural, muitas vezes apenas IR, NMR (1H NMR 13C NMR), espetrometria de massa e PXRD; falta de an\u00e1lise elementar (ou an\u00e1lise elementar da estrutura de um grande desvio), an\u00e1lise t\u00e9rmica, bem como para a configura\u00e7\u00e3o tridimensional e informa\u00e7\u00f5es espec\u00edficas de pesquisa cristalina. De acordo com a Circular sobre Requisitos T\u00e9cnicos para Pesquisa e Avalia\u00e7\u00e3o Farmac\u00eautica de Medicamentos Qu\u00edmicos Listados no Exterior e N\u00e3o Listados na China (para Implementa\u00e7\u00e3o Experimental) (n\u00ba 21 de 2021), o requerente pode analisar a estrutura qu\u00edmica do API de forma abrangente, combinando a rota do processo e v\u00e1rios m\u00e9todos de teste anal\u00edtico. Para IFAs que podem ser combinados com configura\u00e7\u00e3o est\u00e9reo, tipo policristalino, \u00e1gua de cristaliza\u00e7\u00e3o e\/ou solvente de cristaliza\u00e7\u00e3o, etc., recomenda-se a ado\u00e7\u00e3o de m\u00e9todos de teste anal\u00edtico adequados para confirmar a estrutura.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defeito t\u00edpico 4: An\u00e1lise inadequada do perfil de impurezas dos API; capacidade de dete\u00e7\u00e3o insuficiente do m\u00e9todo anal\u00edtico da subst\u00e2ncia em causa; base insuficiente para o controlo de impurezas e formula\u00e7\u00e3o de limites.<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos gerais:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      O requerente deve consultar o ICH Q3A e outras diretrizes relevantes para a investiga\u00e7\u00e3o de impurezas, analisar exaustivamente a fonte de impurezas, realizar estudos de remo\u00e7\u00e3o e transforma\u00e7\u00e3o, formular razoavelmente a estrat\u00e9gia de controlo e fornecer informa\u00e7\u00f5es e dados completos sobre o perfil de impurezas. Ao mesmo tempo, para a degrada\u00e7\u00e3o de impurezas em ensaios acelerados e a longo prazo, para al\u00e9m do limite de identifica\u00e7\u00e3o da investiga\u00e7\u00e3o de atribui\u00e7\u00e3o, \u00e9 necess\u00e1rio prestar aten\u00e7\u00e3o ao impacto dos factores nas condi\u00e7\u00f5es de ensaio da investiga\u00e7\u00e3o sobre a degrada\u00e7\u00e3o das impurezas, melhorar a compreens\u00e3o da via de degrada\u00e7\u00e3o e desenvolver um limite razo\u00e1vel.<\/span><\/p>\n

      Por outras palavras, para a an\u00e1lise e o controlo dos perfis de impureza, o requerente pode analisar exaustivamente as potenciais impurezas e fontes de impurezas em conjunto com o processo de produ\u00e7\u00e3o do IFA, o mecanismo de rea\u00e7\u00e3o, as carater\u00edsticas estruturais e as respectivas vias de degrada\u00e7\u00e3o, as normas farmacopeicas e\/ou outra literatura. Para as impurezas org\u00e2nicas, o estabelecimento do m\u00e9todo anal\u00edtico correspondente e a utiliza\u00e7\u00e3o do controlo de impurezas correspondente para a valida\u00e7\u00e3o sistem\u00e1tica do m\u00e9todo anal\u00edtico, a fim de provar que o m\u00e9todo anal\u00edtico utilizado \u00e9 efetivamente eficaz na dete\u00e7\u00e3o das impurezas correspondentes; para os solventes residuais, o estabelecimento do m\u00e9todo GC correspondente e a valida\u00e7\u00e3o; para as impurezas inorg\u00e2nicas, o estabelecimento dos elementos de controlo correspondentes (por exemplo, metais pesados, etc.).<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defeito t\u00edpico 5: Avalia\u00e7\u00e3o e estudo incompletos de potenciais impurezas mutag\u00e9nicas nos API e estrat\u00e9gia de controlo imperfeita.<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos gerais:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      O requerente deve consultar as normas ICH M7 e S9 para realizar investiga\u00e7\u00e3o sobre impurezas mutag\u00e9nicas e formular uma estrat\u00e9gia de controlo razo\u00e1vel. A avalia\u00e7\u00e3o das impurezas deve ser exaustiva, incluindo as impurezas do processo e as impurezas de degrada\u00e7\u00e3o que possam existir nos materiais de base, produtos interm\u00e9dios, subprodutos da rea\u00e7\u00e3o, solventes ou reagentes na via do processo. Exceto no que diz respeito \u00e0s impurezas para as quais est\u00e3o dispon\u00edveis dados de toxicidade suficientes e podem ser tiradas conclus\u00f5es com base em refer\u00eancias, tenha em aten\u00e7\u00e3o que a pesquisa na literatura, a pesquisa em bases de dados, etc. n\u00e3o podem ser um simples substituto para a avalia\u00e7\u00e3o do software. No caso das impurezas mutag\u00e9nicas, devem ser explorados m\u00e9todos de dete\u00e7\u00e3o cient\u00edficos e razo\u00e1veis, quando necess\u00e1rio, e a sensibilidade dos m\u00e9todos deve corresponder ao objetivo do ensaio e aos limites das impurezas demonstrados. Devem ser fornecidas estrat\u00e9gias de controlo dos riscos e a base para a fixa\u00e7\u00e3o de limites.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defeito t\u00edpico 6: Controlo incompleto das normas de qualidade dos API; fixa\u00e7\u00e3o de limites n\u00e3o razo\u00e1vel ou base insuficiente para a fixa\u00e7\u00e3o de limites<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos gerais:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      O requerente deve consultar a norma ICH Q6A e outras diretrizes relevantes para estabelecer as normas de qualidade do produto. Com base na estrutura do tipo de IFA, os principais atributos de qualidade para estabelecer as normas de qualidade dos IFA, onde a principal aten\u00e7\u00e3o especial deve ser dada a alguns itens de controlo, tais como a exist\u00eancia de algumas formas cristalinas de IFA, a rela\u00e7\u00e3o de forma\u00e7\u00e3o de sal, o tamanho das part\u00edculas e a distribui\u00e7\u00e3o do tamanho das part\u00edculas, subst\u00e2ncias relacionadas, impurezas de is\u00f3meros, etc. Estes elementos devem ser controlados. O requerente deve realizar um estudo comparativo dos m\u00e9todos da farmacopeia, para determinar m\u00e9todos anal\u00edticos razo\u00e1veis, com refer\u00eancia \u00e0s diretrizes da CIH para o desenvolvimento de limites aceit\u00e1veis razo\u00e1veis das normas de qualidade dos IFA, e de acordo com os dados hist\u00f3ricos dos ensaios de lotes, com refer\u00eancia \u00e0 estabilidade dos dados do estudo para provar os limites das normas de qualidade. Al\u00e9m disso, as normas de qualidade dos IFA para inje\u00e7\u00e3o devem geralmente incluir limites microbiol\u00f3gicos e controlos de endotoxinas bacterianas.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defeito t\u00edpico 7: Controlos<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos gerais:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      Para al\u00e9m dos padr\u00f5es de qualidade e dos COA, os controlos de trabalho utilizados para a determina\u00e7\u00e3o do teor devem ser fornecidos com um processo de atribui\u00e7\u00e3o de calibra\u00e7\u00e3o; ou os controlos de impurezas caseiros devem ser submetidos \u00e0 necess\u00e1ria confirma\u00e7\u00e3o estrutural.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Defeito t\u00edpico 8: Omiss\u00e3o de elementos de inspe\u00e7\u00e3o essenciais no estudo de estabilidade<\/span><\/strong><\/p>\n

      Requisitos gerais:<\/strong> <\/span><\/p>\n

      Ao apresentar um pedido de registo de IFA, o requerente deve, em geral, fornecer 3 lotes de amostras, 6 meses de teste acelerado e, pelo menos, 6 meses de informa\u00e7\u00f5es sobre o estudo de estabilidade do teste a longo prazo (incluindo gr\u00e1ficos t\u00edpicos). Se for especificado um IFA cristalino espec\u00edfico, o facto de n\u00e3o se examinar a forma cristalina no estudo de estabilidade tamb\u00e9m resultar\u00e1 num enchimento capilar; no caso dos IFA l\u00edquidos, o requerente deve efetuar estudos de compatibilidade da embalagem.<\/span><\/p>\n

       <\/p>\n

      Refer\u00eancias:<\/span><\/strong><\/p>\n

      [1] Circular sobre os requisitos t\u00e9cnicos para a investiga\u00e7\u00e3o e avalia\u00e7\u00e3o farmac\u00eautica de medicamentos qu\u00edmicos listados fora da China e n\u00e3o listados na China (para implementa\u00e7\u00e3o experimental) (n.\u00ba 21, 2021) (cde.org.cn)<\/span><\/p>\n

      [2] Circular do Centro de Revis\u00e3o Farmac\u00eautica da Administra\u00e7\u00e3o Estatal de Medicamentos sobre a Emiss\u00e3o de Quest\u00f5es Farmac\u00eauticas Comuns e Requisitos T\u00e9cnicos Relacionados para Reuni\u00f5es de Aplica\u00e7\u00e3o Pr\u00e9-comercializa\u00e7\u00e3o de Medicamentos Qu\u00edmicos Inovadores (n.\u00ba 48 de 2021)<\/a>(cde.org.cn)<\/span><\/p>\n

      [3] Circular do Centro de Revis\u00e3o de Medicamentos da Administra\u00e7\u00e3o Estatal de Medicamentos sobre a publica\u00e7\u00e3o da Circular sobre quest\u00f5es comuns em farmacologia e requisitos t\u00e9cnicos conexos para a farm\u00e1cia pr\u00e9-reuni\u00e3o de ensaios cl\u00ednicos de fase III de medicamentos inovadores de medicamentos qu\u00edmicos (ensaio) (n.\u00ba 23 de 2023) (cde.org.cn)<\/span><\/p>\n

      [4] Diretrizes t\u00e9cnicas para estudos de prepara\u00e7\u00e3o e confirma\u00e7\u00e3o da estrutura de APIs de medicamentos qu\u00edmicos<\/a> (cde.org.cn)<\/span><\/p>\n

       <\/p>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

      With the gradual implementation and enforcement of China’s new Drug Administration Law and its related guidelines, higher requirements have been placed on the comprehensiveness of the research work involved in the entire process of drug development. Through understanding and analyzing the instances of hairpinning encountered in the course of our work, we found that such […]<\/p>","protected":false},"author":4,"featured_media":1079,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":[],"categories":[70,200],"tags":[589,595,596,597],"acf":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1078"}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/users\/4"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=1078"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/1078\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/media\/1079"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=1078"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=1078"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.consulting-hmk.com\/pt\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=1078"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}