中国の新政策が徐々に実施され、施行されつつある。 医薬品行政法 とその関連ガイドラインが制定され、医薬品開発の全過程における研究作業の網羅性がより強く求められるようになった。このような状況の中、ヘアピン発生事例を把握・分析した結果、ヘアピン発生には一般的に共通した特徴があることがわかりました。そこで、原薬のNMPA登録の過程で起こりうるヘアピン内容を、申告書の作成順にまとめました。(なお、審査プロセスは様々な要因に影響されることが多いため、同じ問題でも審査する先生によってスケールが異なることにご留意ください、 ご連絡ください.)
典型的な欠陥1：認証文書が要件を満たしていない
輸入原薬の海外承認リスト証明書、GMP適合証明書を提出していない、または証明書類に不備がある。公証済み証明書、証明書の有効期限切れ、住所情報の不一致など。
一般要件:
証明書には以下の組み合わせがある：
-
- WHOフォーマットCPP
- 非WHOフォーマット CPP + GMP（公証済み証明書）
- CEP+GMP（公証済み証明書）
- FSC + GMP（公証済み認証）
- 原薬のDMF番号＋原薬を用いて製造された製剤のGMP＋CPP（公証された証明書）
- GMP／ISO9000品質マネジメントシステム文書への準拠＋販売許可証（食品として管理される外国化学原薬に限る。）
- その他の資料
注意すべき点CPPは紙媒体か電子媒体か？紙の原本であり、WHOのフォーマットやその他の要件を満たしている場合は、公証の必要はない。GMPは公証と認証が必要である。一部のCPPはGMP情報を含んでおり、GMP証明書なしで提出可能であるが、CPPが既にGMP関連情報を含んでいることを明記する必要がある。
典型的な欠陥2：出発原料の選択に十分な根拠がない、申告されたルートが短すぎる品種がある、出発原料の選択が不合理である。
一般要件:
申請者は、原薬から医薬品の品質を完全に管理することを考慮し、ICH Q11及びEUの関連する技術的要求事項を参照して出発原料を合理的に選択し、製造工程の理解と組み合わせてGMP条件下での製造工程を合理的に決定し、出発原料の選択に関する関連する裏付けとなる研究データを提供し、医薬品審査機関との合意に達するべきである。同じ出発原料の製造業者が複数ある場合は、製造業者が採用する調製工程に合わせて、対応する品質管理要件を策定する必要がある。
宣言された工程は、安全性又は／及び有効性に重大な影響を及ぼす全ての合成工程を網羅すべきである。例えば、遺伝毒性物質の使用やステップの生成は、原薬ステップの立体化学に影響を与える。複雑な化学合成の出発原料は、その供給源、物理化学的性質及び製造工程等と組み合わ せて、合理的な出発原料の品質基準を策定し、供給者が提供する実際の工程に関する 情報と組み合わせて供給者監査報告書を提供し、製造工程で導入される有毒な試薬/溶媒等を明 らかにし、不純物の分析及び管理をさらに強化すべきである。
典型的な欠陥3：構造確認研究が不十分で、化合物の構造を証明するには不十分である。
一般要件：
一部の輸入原薬は構造確認が簡素で、IR、NMR（1H NMR 13C NMR）、質量分析、PXRDのみであることが多く、元素分析（または偏差の大きい構造の元素分析）、熱分析、および立体配置と特定の結晶研究情報が不足している。海外に上場され、中国に上場されていない化学医薬品の医薬品の研究及び評価に関する技術的要件に関する通達（試行実施用）（2021年第21号）によると、申請者は、プロセスルートと様々な分析試験法を組み合わせることにより、原薬の化学構造を総合的に分析することができる。立体配置、多結晶型、晶析水及び／又は晶析溶媒等の組み合わせの可能性がある原薬については、構造を確認するために適切な分析試験法を採用することが推奨される。
典型的な欠陥4：原薬の不純物プロファイルの不十分な分析；当該物質の分析法の不十分な検出能力；不純物管理及び制限処方の不十分な根拠。
一般要件：
申請者はICH Q3Aやその他の不純物研究の関連ガイドラインを参照し、不純物の発生源を包括的に分析し、除去や変質の研究を実施し、合理的に管理戦略を策定し、不純物のプロファイリングに関する完全な情報とデータを提供すべきである。同時に、不純物の帰属研究の同定限界を超えた不純物の長期試験や加速試験による劣化については、不純物の劣化研究の試験条件下での要因の影響に注意を払い、劣化経路の理解を深め、合理的な限界値を策定する。
言い換えれば、不純物プロファイルの分析とコントロールのために、申請者は、原薬の製造工程、反応メカニズム、構造的特徴とその分解経路、薬局方標準及び／又はその他の文献と関連して、潜在的な不純物と不純物の発生源を総合的に分析することができる。有機不純物については、対応する分析法を確立し、対応する不純物コントロールを使用して、分析法の体系的なバリデーションを行い、使用する分析法が対応する不純物の検出において本当に有効であることを証明すること、残留溶媒については、対応するGC法を確立し、バリデーションを行うこと、無機不純物については、対応する管理項目（重金属など）を確立すること。
典型的な欠陥5：原薬中の潜在的変異原性不純物の不完全な評価と研究、および不完全な管理戦略。
一般要件：
申請者はICH M7及びS9を参照し、変異原性不純物に関する研究を実施し、合理的な管理 戦略を策定すべきである。不純物の評価は、出発原料、中間体、反応副生成物、溶媒又は工程中の試薬に存在する可能性のある 工程不純物及び分解不純物を含む包括的なものでなければならない。十分な毒性データがあり、参考文献から結論が導き出せる不純物を除き、文献検索、データベース検索等は、ソフトウエア評価の単純な代替にはならないことに留意してください。変異原性不純物については、必要に応じて科学的かつ合理的な検出方法を検討し、その感度が試験の目的及び実証された不純物の限界に適合する必要がある。リスク管理戦略及び限度値設定の根拠を示すべきである。
典型的な欠陥6：原薬の品質基準の管理が不完全、不合理な規制値設定または規制値設定の根拠が不十分
一般要件：
申請者はICH Q6A及びその他の関連ガイドラインを参照し、製品の品質規格を設定すべきである。原薬のタイプの構造に基づいて、原薬の品質基準を確立するための主要な品質属性は、主にいくつかの原薬の結晶形状、塩形成比、粒径及び粒度分布、関連物質、異性体の不純物などの存在のようないくつかの管理項目に特別な注意を払う必要があります。これらの項目を管理する必要がある。申請者は、原薬の品質規格の合理的な許容限界の開発のためのICHガイドラインを参照し、過去のバッチ試験データに従って、品質規格の限界を証明するための試験データの安定性を参照しながら、合理的な分析方法を決定するために、薬局方法の比較研究を実施する必要があります。さらに、注射用原薬の品質規格は、一般的に微生物学的限界値及び細菌性エンドトキシンのチェッ クを含むべきである。
典型的な欠陥7：コントロール
一般要件：
品質標準物質とCOAに加えて、含有量決定に使用される作業対照物質は、校正の割り当てプロ セスを提供されるべきである；または、自家製の不純物対照物質は、必要な構造確認を受け るべきである。
典型的な欠陥8：安定性調査における重要な検査項目の漏れ
一般要件：
原薬の登録申請を行う場合、申請者は通常3バッチ分のサンプル6ヶ月加速試験及び6ヶ月以上の長期試 験安定性試験情報（代表的なチャートを含む）を提出しなければならない。特定の結晶性原薬が指定されている場合、安定性試験で結晶形態を検討しなかった場合、ヘアフィルになる。
参考文献
[1] 中国国外に上場され、中国国内に上場されていない化学医薬品の医薬品の研究および評価に関する技術的要件に関する通達（試行実施用）（2021年第21号）（cde.org.cn）
[2] 国家薬品監督管理総局薬事審査センターが発布した「革新的化学医薬品の市販前申請会議における共通薬事問題と関連技術要求に関する通達」（2021年第48号）(cde.org.cn)。
[3] 国家薬品監督管理局薬品審査センターは、「化学薬品の革新的医薬品の第III相臨床試験（試行）前会議薬局の薬理学上の共通問題と関連技術要求に関する通達」を公布した（2023年第23号）(cde.org.cn)
[4] 化学医薬品原薬の調製および構造確認試験に関する技術指針 (cde.org.cn)。
