С постепенным внедрением и исполнением новых китайских Закон об управлении лекарственными средствами и соответствующих руководств, предъявляются повышенные требования к полноте исследовательской работы в рамках всего процесса разработки лекарственных средств. Изучив и проанализировав случаи обнаружения шпилек, с которыми мы столкнулись в ходе нашей работы, мы обнаружили, что такие дефекты, как правило, имеют общие черты. Мы обобщили возможное содержание шпилек, с которыми можно столкнуться в процессе регистрации API в NMPA, в том порядке, в котором были подготовлены декларации. (Пожалуйста, обратите внимание, что с учетом процесса рассмотрения часто влияет множество факторов, поэтому для одной и той же проблемы может появиться в разных учителей рассмотреть различные масштабы, содержание этой статьи является только для справки, если у вас есть конкретные проблемы проекта, пожалуйста, свяжитесь с нами.)
Типичный дефект 1: Сертификационные документы не соответствуют требованиям
Не предоставлен сертификат зарубежного одобрения на импортные API и сертификат соответствия GMP, либо предоставлены дефектные сертификационные документы. Такие как нотариально заверенная сертификация, или срок действия сертификата истек, или адресная информация не соответствует действительности.
Общие требования:
Для сертификатов доступны следующие комбинации:
-
- Формат ВОЗ CPP
- Формат CPP + GMP (нотариально заверенная сертификация), не относящийся к ВОЗ
- CEP+GMP (нотариально заверенная сертификация)
- FSC + GMP (нотариально заверенная сертификация)
- Номер DMF API + GMP + CPP рецептуры, произведенной с использованием API (нотариально заверенное свидетельство)
- Документы по GMP/соответствию системе менеджмента качества ISO9000 + подтверждение разрешения на маркетинг и продажу (только для иностранных химических API, управляемых как пищевые продукты)
- Другие доступные документы
На что следует обратить внимание: Является ли CPP бумажной или электронной версией? Если это бумажный оригинал и он соответствует формату ВОЗ и другим требованиям, его не нужно заверять нотариально; если это бумажная копия, ее нужно заверить нотариально; электронный CPP (eCPP) нельзя заверить нотариально, но нужно предоставить информацию о валидации. GMP должен быть нотариально заверен и сертифицирован. Некоторые CPP содержат информацию о GMP и могут быть представлены без сертификата GMP, но при этом необходимо указать, что CPP уже содержит информацию, связанную с GMP.
Типичный дефект 2: Недостаточная основа для выбора исходных материалов, некоторые разновидности заявленного маршрута слишком коротки, а выбор исходных материалов необоснован.
Общие требования:
Исходя из соображений полного контроля качества препарата от источника, заявитель должен обратиться к ICH Q11 и соответствующим техническим требованиям Европейского союза для обоснованного выбора исходных материалов, в сочетании с пониманием производственного процесса для обоснованного определения этапов производства в условиях GMP, предоставить соответствующие вспомогательные исследовательские данные по выбору исходных материалов и достичь консенсуса с органом по экспертизе лекарственных средств. Если существует несколько производителей одного и того же исходного материала, соответствующие требования к контролю качества должны быть сформулированы в соответствии с процессом приготовления, принятым производителем.
Заявленный процесс должен охватывать все этапы синтеза, которые оказывают критическое влияние на безопасность или / и эффективность. Например, использование генотоксичных веществ или генерация шага, влияющего на стереохимию шага API. Исходные материалы для сложного химического синтеза должны быть объединены с их источниками, физико-химическими свойствами и производственными процессами и т.д., чтобы сформулировать разумные стандарты качества исходных материалов, и предоставить отчеты об аудите поставщика в сочетании с информацией о фактическом процессе, предоставленной поставщиком, чтобы прояснить токсичные реагенты/растворители и т.д., вносимые в производственный процесс, и дополнительно усилить анализ и контроль примесей.
Типичный дефект 3: недостаточное исследование подтверждения структуры, недостаточное для доказательства структуры соединения
Общие требования:
Некоторые импортные API слишком просты для структурного подтверждения, часто только ИК, ЯМР (1H ЯМР 13C ЯМР), масс-спектрометрия и PXRD; отсутствует элементный анализ (или элементный анализ структуры с большим отклонением), термический анализ, а также для трехмерной конфигурации и конкретной кристаллической информации исследования. Согласно Циркуляру о технических требованиях к фармацевтическим исследованиям и оценке химических лекарственных средств, включенных в зарубежный перечень и не включенных в перечень в Китае (для пробного применения) (№ 21 от 2021 года), заявитель может провести комплексный анализ химической структуры API, сочетая технологический маршрут и различные методы аналитического исследования. Для API, которые могут иметь стереоконфигурацию, поликристаллический тип, воду кристаллизации и/или растворитель кристаллизации и т.д., рекомендуется использовать соответствующие аналитические методы исследования для подтверждения структуры.
Типичный дефект 4: неадекватный анализ профиля примесей в API; недостаточная способность аналитического метода к обнаружению соответствующего вещества; недостаточная основа для контроля примесей и формулирования ограничений.
Общие требования:
Заявитель должен обратиться к ICH Q3A и другим соответствующим руководствам по исследованию примесей, всесторонне проанализировать источник примесей, провести исследования по удалению и трансформации, разумно сформулировать стратегию контроля, а также предоставить полную информацию и данные по профилированию примесей. В то же время для долгосрочных и ускоренных испытаний деградации примесей за пределами идентификационного предела атрибуции исследования, внимание к воздействию факторов в условиях испытаний деградации примесей исследования, повышение понимания пути деградации, и разработать разумный предел.
Другими словами, для анализа и контроля профилей примесей заявитель может всесторонне проанализировать потенциальные примеси и источники примесей в сочетании с процессом производства API, механизмом реакции, структурными особенностями и путями их деградации, фармакопейными стандартами и/или другой литературой. Для органических примесей - создание соответствующего аналитического метода и использование соответствующего контроля примесей для систематической валидации аналитического метода, чтобы доказать, что используемый аналитический метод действительно эффективен для обнаружения соответствующих примесей; для остаточных растворителей - создание соответствующего метода ГХ и валидация; для неорганических примесей - создание соответствующих пунктов контроля (например, тяжелых металлов и т.д.) Здесь необходимо обратить внимание на адекватность исследования контроля процесса, и есть ли непрерывность.
Типичный недостаток 5: Неполная оценка и изучение потенциальных мутагенных примесей в API и несовершенная стратегия контроля.
Общие требования:
Заявитель должен обратиться к ICH M7 и S9, чтобы провести исследование мутагенных примесей и сформулировать разумную стратегию контроля. Оценка примесей должна быть комплексной, включая технологические примеси и примеси деградации, которые могут присутствовать в исходных материалах, промежуточных продуктах, побочных продуктах реакции, растворителях или реагентах на технологическом маршруте. За исключением примесей, для которых имеются достаточные данные о токсичности и выводы можно сделать на основании ссылок, пожалуйста, обратите внимание, что поиск в литературе, базах данных и т.д. не может быть простой заменой для оценки программного обеспечения. Для мутагенных примесей при необходимости следует изучить научные и разумные методы обнаружения, а чувствительность методов должна соответствовать цели испытания и предельным значениям показанных примесей. Должны быть представлены стратегии контроля риска и основа для установления пределов.
Типичный дефект 6: Неполный контроль стандартов качества API; необоснованное установление лимитов или недостаточное основание для установления лимитов
Общие требования:
Заявитель должен обратиться к ICH Q6A и другим соответствующим руководствам для установления стандартов качества продукции. Исходя из структуры типа API, ключевых атрибутов качества для установления стандартов качества API, где основное особое внимание должно быть уделено нескольким пунктам контроля, таким как наличие у некоторых API кристаллической формы, соотношения образования солей, размера частиц и распределения частиц по размерам, сопутствующих веществ, изомеров примесей и т.д. Эти пункты необходимо контролировать. Заявитель должен провести сравнительное исследование фармакопейных методов, определить разумные аналитические методы, со ссылкой на руководство ICH по разработке разумных приемлемых пределов стандартов качества API, и по данным исторических испытаний партий, со ссылкой на стабильность данных исследования, чтобы доказать пределы стандартов качества. Кроме того, стандарты качества API для инъекций, как правило, должны включать микробиологические ограничения и проверку на наличие бактериального эндотоксина.
Типичный дефект 7: Управление
Общие требования:
В дополнение к стандартам качества и COA, рабочие контроли, используемые для определения содержания, должны быть снабжены процессом калибровки; или самодельные контроли примесей должны пройти необходимое структурное подтверждение.
Типичный дефект 8: Отсутствие ключевых пунктов проверки в исследовании стабильности
Общие требования:
При подаче заявки на регистрацию АФИ заявитель, как правило, должен предоставить 3 партии образцов 6-месячного ускоренного испытания и не менее 6 месяцев долгосрочного исследования стабильности (включая типовые графики). Если указан конкретный кристаллический API, то отсутствие исследования кристаллической формы в исследовании стабильности также приведет к заполнению волосами; для жидких API заявитель должен провести исследования совместимости упаковки.
Ссылки:
[1] Циркуляр о технических требованиях к фармацевтическим исследованиям и оценке химических лекарственных средств, включенных в перечень за пределами Китая и не включенных в него (для пробного применения) (№ 21, 2021) (cde.org.cn)
[3] Циркуляр Центра рассмотрения лекарств Государственного управления по контролю за лекарствами о публикации циркуляра по общим вопросам фармакологии и соответствующим техническим требованиям для предварительной аптеки фазы III клинических испытаний инновационных лекарственных средств химических препаратов (испытание) (№ 23 от 2023 г.) (cde.org.cn)
[4] Техническое руководство по подготовке и подтверждению структуры химических API лекарственных средств (cde.org.cn)
