Mit der schrittweisen Einführung und Durchsetzung der neuen chinesischen Arzneimittelverwaltungsgesetz und den dazugehörigen Leitlinien wurden höhere Anforderungen an die Vollständigkeit der Forschungsarbeit im gesamten Prozess der Arzneimittelentwicklung gestellt. Durch das Verstehen und Analysieren der im Laufe unserer Arbeit aufgetretenen Hairpinning-Fälle haben wir festgestellt, dass solche Defekte im Allgemeinen gemeinsame Merkmale aufweisen. Wir haben die möglichen Hairpin-Inhalte, die während des NMPA-Registrierungsverfahrens für Wirkstoffe auftreten können, in der Reihenfolge zusammengefasst, in der die Erklärungen erstellt wurden. (Bitte beachten Sie, dass in Anbetracht der Überprüfung ist oft durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst, so dass für das gleiche Problem kann in verschiedenen Lehrern erscheinen überprüfen die verschiedenen Skalen, den Inhalt dieses Papiers ist nur als Referenz, wenn Sie ein bestimmtes Projekt Probleme haben, Bitte kontaktieren Sie uns.)
Typischer Fehler 1: Die Zertifizierungsdokumente entsprechen nicht den Anforderungen
Die Bescheinigung über die Zulassung von importierten Wirkstoffen in Übersee und die GMP-Konformitätsbescheinigung wurden nicht vorgelegt, oder die Zertifizierungsdokumente sind fehlerhaft. Wie z. B. notariell beglaubigte Bescheinigung, oder das Zertifikat ist abgelaufen, oder Adressinformationen sind nicht konsistent.
Allgemeine Anforderungen:
Die folgenden Kombinationen sind für Zertifikate verfügbar:
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- WHO-Format CPP
- Nicht-WHO-Format CPP + GMP (notarielle Beglaubigung)
- CEP+GMP (notarielle Bescheinigung)
- FSC + GMP (notarielle Zertifizierung)
- DMF-Nummer des Wirkstoffs + GMP + CPP der unter Verwendung des Wirkstoffs hergestellten Formulierung (notarielle Bescheinigung)
- GMP/Übereinstimmung mit dem ISO9000-Qualitätsmanagementsystem + Nachweis der Genehmigung für die Vermarktung und den Verkauf (nur für ausländische chemische Wirkstoffe, die als Lebensmittel verwaltet werden)
- Andere verfügbare Dokumente
Worauf ist zu achten? Liegt der CPP in Papier- oder elektronischer Form vor? Wenn es sich um ein Original in Papierform handelt und das WHO-Format und andere Anforderungen erfüllt, muss es nicht beglaubigt werden; wenn es sich um eine Kopie in Papierform handelt, muss es beglaubigt und zertifiziert werden; elektronische CPP (eCPP) können nicht beglaubigt und zertifiziert werden, müssen aber mit Validierungsinformationen versehen werden. GMP muss notariell beglaubigt und zertifiziert werden. Einige CPPs enthalten GMP-Informationen und können ohne GMP-Zertifikat eingereicht werden, müssen aber angeben, dass der CPP bereits GMP-bezogene Informationen enthält.
Typischer Fehler 2: Unzureichende Grundlage für die Auswahl der Ausgangsstoffe, einige Sorten des angegebenen Weges sind zu kurz, und die Auswahl der Ausgangsstoffe ist unangemessen.
Allgemeine Anforderungen:
Ausgehend von der Überlegung, dass die Qualität des Arzneimittels von der Quelle an vollständig kontrolliert werden muss, sollte der Antragsteller ICH Q11 und die einschlägigen technischen Anforderungen der Europäischen Union heranziehen, um die Ausgangsstoffe in angemessener Weise auszuwählen, in Verbindung mit dem Verständnis des Produktionsprozesses die Produktionsschritte unter GMP-Bedingungen in angemessener Weise zu bestimmen, die einschlägigen unterstützenden Forschungsdaten zur Auswahl der Ausgangsstoffe vorzulegen und einen Konsens mit der Arzneimittelprüfstelle zu erzielen. Wenn es mehrere Hersteller desselben Ausgangsstoffes gibt, sollten die entsprechenden Qualitätskontrollanforderungen in Verbindung mit dem vom Hersteller angewandten Zubereitungsverfahren formuliert werden.
Der angegebene Prozess sollte alle Syntheseschritte umfassen, die einen kritischen Einfluss auf die Sicherheit und/oder die Wirksamkeit haben. Zum Beispiel die Verwendung von genotoxischen Stoffen oder die Erzeugung der Stufe, die die Stereochemie der Wirkstoffstufe beeinflussen. Die Ausgangsstoffe für komplexe chemische Synthesen sollten mit ihren Quellen, physikalisch-chemischen Eigenschaften und Herstellungsverfahren usw. kombiniert werden, um angemessene Qualitätsstandards für die Ausgangsstoffe zu formulieren, und es sollten Lieferanten-Auditberichte vorgelegt werden, die mit den vom Lieferanten bereitgestellten Informationen über den tatsächlichen Prozess kombiniert werden, um die durch den Produktionsprozess eingeführten toxischen Reagenzien/Lösungsmittel usw. zu klären und die Analyse und Kontrolle von Verunreinigungen weiter zu verbessern.
Typischer Fehler 3: Unzureichende Strukturbestätigungsstudie, unzureichend zum Nachweis der Struktur der Verbindung
Allgemeine Anforderungen:
Einige importierte Wirkstoffe sind zu einfach für die strukturelle Bestätigung, oft nur IR, NMR (1H NMR 13C NMR), Massenspektrometrie und PXRD; Mangel an Elementaranalyse (oder Elementaranalyse der Struktur einer großen Abweichung), thermische Analyse, sowie für die dreidimensionale Konfiguration und spezifische kristalline Forschungsinformationen. Gemäß dem Circular on Technical Requirements for Pharmaceutical Research and Evaluation of Chemical Drugs Listed Overseas and Not Listed in China (for Trial Implementation) (No. 21 of 2021) kann der Antragsteller die chemische Struktur des Wirkstoffs umfassend analysieren, indem er den Prozessweg und verschiedene analytische Testmethoden kombiniert. Für Wirkstoffe, die mit Stereokonfiguration, polykristallinem Typ, Kristallwasser und/oder Kristallisationslösungsmittel usw. kombiniert werden können, wird empfohlen, geeignete analytische Testmethoden zur Bestätigung der Struktur anzuwenden.
Typischer Fehler 4: Unzureichende Analyse des Verunreinigungsprofils von Wirkstoffen; unzureichendes Nachweisvermögen der Analysemethode für den betreffenden Stoff; unzureichende Grundlage für die Kontrolle von Verunreinigungen und die Formulierung von Grenzwerten.
Allgemeine Anforderungen:
Der Antragsteller sollte sich auf ICH Q3A und andere einschlägige Leitlinien für die Erforschung von Verunreinigungen beziehen, die Quelle der Verunreinigungen umfassend analysieren, Studien zur Entfernung und Umwandlung durchführen, die Kontrollstrategie angemessen formulieren und vollständige Informationen und Daten zur Erstellung von Verunreinigungsprofilen vorlegen. Zur gleichen Zeit für langfristige und beschleunigte Test Abbau von Verunreinigungen über die Identifizierung Grenze der Attribution Forschung, die Aufmerksamkeit auf die Auswirkungen von Faktoren unter den Testbedingungen der Abbau von Verunreinigungen Forschung, Verbesserung des Verständnisses der Abbau-Weg, und entwickeln eine angemessene Grenze.
Mit anderen Worten: Für die Analyse und Kontrolle von Verunreinigungsprofilen kann der Antragsteller potenzielle Verunreinigungen und Verunreinigungsquellen in Verbindung mit dem Herstellungsprozess des Wirkstoffs, dem Reaktionsmechanismus, den strukturellen Merkmalen und ihren Abbaupfaden, den Arzneibuchstandards und/oder anderer Literatur umfassend analysieren. Für organische Verunreinigungen die Festlegung der entsprechenden Analysemethode und die Verwendung der entsprechenden Verunreinigungskontrolle zur systematischen Validierung der Analysemethode, um nachzuweisen, dass die verwendete Analysemethode tatsächlich die entsprechenden Verunreinigungen nachweisen kann; für Lösungsmittelrückstände die Festlegung der entsprechenden GC-Methode und die Validierung; für anorganische Verunreinigungen die Festlegung der entsprechenden Kontrollpunkte (z. B. Schwermetalle usw.) Hier muss auf die Angemessenheit der Untersuchung der Prozesskontrolle geachtet werden und darauf, ob es eine Kontinuität gibt.
Typischer Fehler 5: Unvollständige Bewertung und Untersuchung potenziell mutagener Verunreinigungen in Wirkstoffen und unzulängliche Kontrollstrategie.
Allgemeine Anforderungen:
Der Antragsteller sollte sich auf ICH M7 und S9 beziehen, um Untersuchungen über mutagene Verunreinigungen durchzuführen und eine angemessene Kontrollstrategie zu formulieren. Die Bewertung der Verunreinigungen sollte umfassend sein und Prozessverunreinigungen und Abbauverunreinigungen einschließen, die in den Ausgangsstoffen, Zwischenprodukten, Reaktionsnebenprodukten, Lösungsmitteln oder Reagenzien im Prozessweg vorhanden sein können. Mit Ausnahme der Verunreinigungen, für die ausreichende Toxizitätsdaten vorliegen und für die anhand von Referenzen Schlussfolgerungen gezogen werden können, ist zu beachten, dass eine Literaturrecherche, eine Datenbanksuche usw. kein einfacher Ersatz für eine Softwarebewertung sein kann. Für mutagene Verunreinigungen sollten erforderlichenfalls wissenschaftliche und vernünftige Nachweismethoden erprobt werden, deren Empfindlichkeit dem Zweck des Tests und den nachgewiesenen Grenzwerten der Verunreinigungen entsprechen sollte. Es sollten Risikokontrollstrategien und die Grundlage für die Festlegung von Grenzwerten angegeben werden.
Typischer Fehler 6: Unvollständige Kontrolle der Qualitätsstandards für Wirkstoffe; unangemessene Grenzwertfestsetzung oder unzureichende Grundlage für die Grenzwertfestsetzung
Allgemeine Anforderungen:
Der Antragsteller sollte sich bei der Festlegung von Produktqualitätsstandards auf ICH Q6A und andere einschlägige Leitlinien stützen. Basierend auf der Struktur des API-Typs, Schlüsselqualitätsattribute, um die Qualitätsstandards von APIs zu etablieren, wobei das Hauptaugenmerk auf ein paar Kontrollpunkte wie die Existenz einiger APIs Kristallform, Salzbildung Verhältnis, Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung, verwandte Stoffe, Isomere Verunreinigungen, etc. Diese Punkte müssen kontrolliert werden. Der Antragsteller sollte eine vergleichende Studie über Arzneibuchmethoden durchführen, um angemessene Analysemethoden unter Bezugnahme auf die ICH-Leitlinien für die Entwicklung angemessener akzeptabler Grenzwerte für API-Qualitätsnormen zu ermitteln, und anhand historischer Chargentestdaten die Stabilität der Studiendaten zum Nachweis der Grenzwerte für Qualitätsnormen prüfen. Darüber hinaus sollten Qualitätsstandards für zur Injektion bestimmte Wirkstoffe im Allgemeinen mikrobiologische Grenzwerte und Kontrollen auf bakterielle Endotoxine umfassen.
Typischer Defekt 7: Kontrollen
Allgemeine Anforderungen:
Zusätzlich zu Qualitätsstandards und COA sollten Arbeitskontrollen, die zur Gehaltsbestimmung verwendet werden, mit einem Kalibrierungszuweisungsprozess versehen sein; oder selbst hergestellte Verunreinigungskontrollen sollten die notwendige strukturelle Bestätigung erfahren.
Typischer Fehler 8: Auslassung von wichtigen Prüfpunkten in der Stabilitätsstudie
Allgemeine Anforderungen:
Bei der Einreichung eines Antrags auf Registrierung eines Wirkstoffs sollte der Antragsteller in der Regel drei Probenchargen, eine 6-monatige beschleunigte Prüfung und eine nicht weniger als 6-monatige Langzeitstabilitätsstudie (einschließlich typischer Diagramme) vorlegen. Wenn ein spezifischer kristalliner Wirkstoff angegeben ist, führt die Nichtuntersuchung der kristallinen Form in der Stabilitätsstudie ebenfalls zu einer Haarfüllung; bei flüssigen Wirkstoffen sollte der Antragsteller Studien zur Verpackungskompatibilität durchführen.
Referenzen:
[1] Rundschreiben über die technischen Anforderungen an die pharmazeutische Forschung und Bewertung von außerhalb Chinas gelisteten und in China nicht gelisteten chemischen Arzneimitteln (zur versuchsweisen Umsetzung) (Nr. 21, 2021) (cde.org.cn)
[3] Rundschreiben des Drug Review Center der staatlichen Arzneimittelbehörde zur Veröffentlichung des Rundschreibens über gemeinsame Fragen der Pharmakologie und damit zusammenhängende technische Anforderungen an die Vorab-Pharmazie von klinischen Phase-III-Prüfungen innovativer Arzneimittel (Versuch) (Nr. 23 von 2023)(cde.org.cn)
[4] Technische Leitlinien für die Herstellung und Strukturbestätigungsstudien von chemischen Arzneimittelwirkstoffen (cde.org.cn)
