Con la aplicación gradual y el cumplimiento de la nueva Ley de Administración de Medicamentos y sus directrices conexas, se han impuesto mayores exigencias en cuanto a la exhaustividad del trabajo de investigación que implica todo el proceso de desarrollo de un medicamento. A través de la comprensión y el análisis de los casos de hairpinning encontrados en el curso de nuestro trabajo, descubrimos que tales defectos generalmente presentan características comunes. Hemos resumido el posible contenido de horquilla que puede encontrarse durante el proceso de registro de API en el NMPA en el orden en que se prepararon las declaraciones. (Tenga en cuenta que, en vista del proceso de revisión es a menudo afectada por una variedad de factores, por lo que para el mismo problema puede aparecer en diferentes maestros revisar las diferentes escalas, el contenido de este documento es sólo para referencia, si usted tiene un proyecto específico problemas, póngase en contacto con nosotros.)
Defecto típico 1: Los documentos de certificación no cumplen los requisitos
No proporcionar la aprobación en el extranjero que figuran certificado de API importados y certificado de cumplimiento de GMP, o ha proporcionado los documentos de certificación son defectuosos. Tales como la certificación notarial, o el certificado ha expirado, o la información de dirección es inconsistente.
Requisitos generales:
Las siguientes combinaciones están disponibles para los certificados:
-
- Formato de la OMS CPP
- Formato no OMS CPP + GMP (certificación notarial)
- CEP+GMP (certificación notarial)
- FSC + GMP (certificación notarial)
- Número DMF del API + GMP + CPP de la formulación producida utilizando el API (certificación notarial)
- GMP/cumplimiento de los documentos del sistema de gestión de la calidad ISO9000 + prueba del permiso para comercializar y vender (sólo para API químicas extranjeras gestionadas como alimentos)
- Otros documentos disponibles
A qué hay que prestar atención: ¿El CPP está en papel o en versión electrónica? Si es un original en papel y cumple el formato de la OMS y otros requisitos, no es necesario certificarlo ante notario; si es una copia en papel, es necesario certificarla ante notario y certificarla; el PPC electrónico (PPCe) no puede certificarse ante notario ni certificarse, pero debe ir acompañado de información de validación. Las prácticas correctas de fabricación deben certificarse ante notario. Algunos PPC contienen información sobre buenas prácticas de fabricación y pueden presentarse sin certificado de buenas prácticas de fabricación, pero es necesario indicar que el PPC ya contiene información relacionada con las buenas prácticas de fabricación.
Defecto típico 2: Base insuficiente para la selección de materiales de partida, algunas variedades de la ruta declarada son demasiado cortas y la selección de materiales de partida no es razonable.
Requisitos generales:
Basándose en la consideración del control total de la calidad del medicamento desde la fuente, el solicitante debe referirse a ICH Q11 y a los requisitos técnicos pertinentes de la Unión Europea para seleccionar razonablemente los materiales de partida, combinados con la comprensión del proceso de producción para determinar razonablemente los pasos de producción en condiciones GMP, proporcionar los datos de investigación de apoyo pertinentes sobre la selección de los materiales de partida y llegar a un consenso con el organismo de revisión del medicamento. Si hay varios fabricantes del mismo material de partida, los requisitos de control de calidad correspondientes deben formularse conjuntamente con el proceso de preparación adoptado por el fabricante.
El proceso declarado debe abarcar todos los pasos de síntesis que tengan un impacto crítico en la seguridad o / y la eficacia. Por ejemplo, el uso de sustancias genotóxicas o la generación del paso, afectan a la estereoquímica del paso API. Los materiales de partida para la síntesis química compleja deben combinarse con sus fuentes, propiedades fisicoquímicas y procesos de producción, etc., para formular normas de calidad de partida razonables, y proporcionar informes de auditoría de proveedores, combinados con información sobre el proceso real proporcionada por el proveedor, para aclarar los reactivos/solventes tóxicos, etc. introducidos por el proceso de producción, y para reforzar aún más el análisis y control de impurezas.
Defecto típico 3: Estudio de confirmación de estructura insuficiente, insuficiente para probar la estructura del compuesto.
Requisitos generales:
Algunos API importados son demasiado simples para la confirmación estructural, a menudo sólo IR, NMR (1H NMR 13C NMR), espectrometría de masas y PXRD; falta de análisis elemental (o análisis elemental de la estructura de una gran desviación), análisis térmico, así como para la configuración tridimensional y la información de investigación cristalina específica. De acuerdo con la Circular sobre Requisitos Técnicos para la Investigación Farmacéutica y la Evaluación de Medicamentos Químicos Listados en el Extranjero y No Listados en China (para la Implementación de Pruebas) (No. 21 de 2021), el solicitante puede analizar la estructura química de la API de manera integral mediante la combinación de la ruta de proceso y varios métodos de pruebas analíticas. Para los API que pueden combinarse con configuración estereoscópica, tipo policristalino, agua de cristalización y/o disolvente de cristalización, etc., se recomienda adoptar métodos de prueba analítica adecuados para confirmar la estructura.
Defecto típico 4: Análisis inadecuado del perfil de impurezas de los API; capacidad de detección insuficiente del método analítico de la sustancia en cuestión; base insuficiente para el control de impurezas y la formulación de límites.
Requisitos generales:
El solicitante debe referirse a ICH Q3A y otras directrices pertinentes para la investigación de impurezas, analizar exhaustivamente la fuente de impurezas, realizar estudios de eliminación y transformación, formular razonablemente la estrategia de control y proporcionar información y datos completos sobre el perfil de impurezas. Al mismo tiempo, para las pruebas de degradación acelerada y a largo plazo de impurezas más allá del límite de identificación de la investigación de atribución, prestar atención al impacto de los factores en las condiciones de prueba de la investigación de la degradación de impurezas, mejorar la comprensión de la vía de degradación y desarrollar un límite razonable.
En otras palabras, para el análisis y el control de los perfiles de impurezas, el solicitante puede analizar exhaustivamente las impurezas potenciales y las fuentes de impurezas junto con el proceso de producción del API, el mecanismo de reacción, las características estructurales y sus vías de degradación, las normas farmacopeicas y/u otra bibliografía. Para las impurezas orgánicas, el establecimiento del método analítico correspondiente y el uso del control de impurezas correspondiente para la validación sistemática del método analítico, con el fin de demostrar que el método analítico utilizado es realmente eficaz para detectar las impurezas correspondientes; para los disolventes residuales, el establecimiento del método GC correspondiente y la validación; para las impurezas inorgánicas, el establecimiento de los elementos de control correspondientes (por ejemplo, metales pesados, etc.).
Defecto típico 5: Evaluación y estudio incompletos de las impurezas mutagénicas potenciales en los API, y estrategia de control imperfecta.
Requisitos generales:
El solicitante debe remitirse a ICH M7 y S9 para llevar a cabo investigaciones sobre impurezas mutagénicas y formular una estrategia de control razonable. La evaluación de las impurezas debe ser exhaustiva, incluyendo las impurezas del proceso y las impurezas de degradación que puedan existir en los materiales de partida, productos intermedios, subproductos de reacción, disolventes o reactivos en la ruta del proceso. Excepto en el caso de las impurezas para las que se dispone de suficientes datos de toxicidad y se pueden extraer conclusiones basadas en referencias, tenga en cuenta que la búsqueda bibliográfica, la búsqueda en bases de datos, etc. no pueden ser un simple sustituto de la evaluación informática. En el caso de las impurezas mutágenas, deberán explorarse métodos de detección científicos y razonables cuando sea necesario, y la sensibilidad de los métodos deberá ajustarse a la finalidad de la prueba y a los límites de las impurezas demostrados. Deben proporcionarse estrategias de control de riesgos y la base para el establecimiento de límites.
Defecto típico 6: Control incompleto de las normas de calidad de los API; fijación de límites irrazonables o base insuficiente para la fijación de límites.
Requisitos generales:
El solicitante debe referirse a ICH Q6A y otras directrices pertinentes para establecer las normas de calidad del producto. Sobre la base de la estructura del tipo de API, los atributos clave de calidad para establecer las normas de calidad de los API, donde la principal atención especial se debe prestar a unos pocos elementos de control, tales como la existencia de algunos API forma cristalina, relación de formación de sal, tamaño de partícula y distribución del tamaño de partícula, sustancias relacionadas, isómeros impurezas, etc. Es necesario controlar estos elementos. El solicitante debe llevar a cabo un estudio comparativo de los métodos de farmacopea, para determinar los métodos analíticos razonables, con referencia a las directrices de la ICH para el desarrollo de límites razonables aceptables de las normas de calidad de los API, y de acuerdo con los datos históricos de pruebas por lotes, con referencia a la estabilidad de los datos del estudio para probar los límites de las normas de calidad. Además, las normas de calidad de los API inyectables deben incluir generalmente límites microbiológicos y controles de endotoxinas bacterianas.
Defecto típico 7: Controles
Requisitos generales:
Además de los estándares de calidad y el COA, los controles de trabajo utilizados para la determinación del contenido deben contar con un proceso de asignación de calibración; o los controles de impurezas caseros deben someterse a la confirmación estructural necesaria.
Defecto típico 8: Omisión de elementos clave de inspección en el estudio de estabilidad
Requisitos generales:
Al presentar una solicitud de registro de API, el solicitante debe proporcionar generalmente 3 lotes de muestras de 6 meses de prueba acelerada y no menos de 6 meses de información del estudio de estabilidad de prueba a largo plazo (incluidos los gráficos típicos). Si se especifica un API cristalino concreto, el hecho de no examinar la forma cristalina en el estudio de estabilidad también dará lugar a un llenado capilar; en el caso de los API líquidos, el solicitante deberá realizar estudios de compatibilidad del envase.
Referencias:
[1] Circular sobre los requisitos técnicos para la investigación farmacéutica y la evaluación de medicamentos químicos listados fuera de China y no listados en China (para la implementación de ensayos) (No. 21, 2021) (cde.org.cn)
[3] Circular del Centro de Revisión de Medicamentos de la Administración Estatal de Medicamentos sobre la Publicación de la Circular sobre Cuestiones Comunes en Farmacología y Requisitos Técnicos Relacionados para la Farmacia Previa a la Reunión de Ensayos Clínicos de Fase III de Medicamentos Innovadores de Medicamentos Químicos (Ensayo) (No. 23 de 2023)(cde.org.cn)
[4] Directrices técnicas para la preparación y los estudios de confirmación de la estructura de los API de medicamentos químicos (cde.org.cn)
