Com a implementação gradual e a aplicação da nova legislação chinesa Lei sobre a administração de medicamentos e as suas diretrizes conexas, foram impostas exigências mais elevadas à exaustividade do trabalho de investigação envolvido em todo o processo de desenvolvimento de medicamentos. Através da compreensão e análise dos casos de hairpinning encontrados no decurso do nosso trabalho, descobrimos que esses defeitos apresentam geralmente caraterísticas comuns. Resumimos o possível conteúdo de hairpin que pode ser encontrado durante o processo de registo NMPA para APIs na ordem em que as declarações foram preparadas. (Note-se que, tendo em conta que o processo de revisão é muitas vezes afetado por uma variedade de factores, pelo que o mesmo problema pode aparecer em diferentes professores de revisão a diferentes escalas, o conteúdo deste documento é apenas para referência, se tiver um projeto específico de problemas, contacte-nos.)
Defeito típico 1: Os documentos de certificação não cumprem os requisitos
Não fornecer o certificado de aprovação no estrangeiro dos API importados e o certificado de conformidade com as BPF, ou fornecer os documentos de certificação com defeito. Tal como a certificação autenticada, ou o certificado expirou, ou as informações de endereço são inconsistentes.
Requisitos gerais:
As seguintes combinações estão disponíveis para certificados:
-
- Formato CPP da OMS
- Formato não-OMS CPP + GMP (certificação notarial)
- CEP+GMP (certificação notarial)
- FSC + GMP (certificação autenticada)
- Número DMF do API + GMP + CPP da formulação produzida com o API (certificação autenticada)
- Documentos relativos ao sistema de gestão da qualidade GMP/conformidade com a norma ISO9000 + prova de autorização de comercialização e venda (apenas para API químicos estrangeiros geridos como géneros alimentícios)
- Outros documentos disponíveis
O que é preciso ter em atenção: O CPP está em papel ou em versão eletrónica? Se for um original em papel e cumprir o formato da OMS e outros requisitos, não precisa de ser autenticado; se for uma cópia em papel, precisa de ser autenticada e certificada; a DPC eletrónica (eCPP) não pode ser autenticada e certificada, mas precisa de ser fornecida com informações de validação. As BPF precisam de ser autenticadas e certificadas. Alguns PPC contêm informações sobre as BPF e podem ser apresentados sem o certificado de BPF, mas é necessário declarar que o PPC já contém informações relacionadas com as BPF.
Defeito típico 2: Base insuficiente para a seleção de materiais de partida, algumas variedades do percurso declarado são demasiado curtas e a seleção de materiais de partida não é razoável.
Requisitos gerais:
Com base na consideração do controlo total da qualidade do medicamento a partir da fonte, o requerente deve consultar a norma ICH Q11 e os requisitos técnicos pertinentes da União Europeia para selecionar razoavelmente os materiais de base, combinados com a compreensão do processo de produção para determinar razoavelmente as etapas de produção em condições de BPF, fornecer os dados de investigação de apoio pertinentes sobre a seleção dos materiais de base e chegar a um consenso com o organismo de análise do medicamento. Se houver vários fabricantes do mesmo material de base, os requisitos de controlo de qualidade correspondentes devem ser formulados em conjunto com o processo de preparação adotado pelo fabricante.
O processo declarado deve abranger todas as etapas de síntese que tenham um impacto crítico na segurança ou na eficácia. Por exemplo, a utilização de substâncias genotóxicas ou a geração da etapa, afectam a estereoquímica da etapa do IFA. Os materiais de base para a síntese química complexa devem ser combinados com as suas fontes, propriedades físico-químicas e processos de produção, etc., para formular normas de qualidade de base razoáveis, e fornecer relatórios de auditoria do fornecedor, combinados com informações sobre o processo real fornecidas pelo fornecedor, para clarificar os reagentes/solventes tóxicos, etc., introduzidos pelo processo de produção, e para reforçar ainda mais a análise e o controlo das impurezas.
Defeito típico 3: Estudo insuficiente de confirmação da estrutura, insuficiente para provar a estrutura do composto
Requisitos gerais:
Alguns APIs importados são muito simples para confirmação estrutural, muitas vezes apenas IR, NMR (1H NMR 13C NMR), espetrometria de massa e PXRD; falta de análise elementar (ou análise elementar da estrutura de um grande desvio), análise térmica, bem como para a configuração tridimensional e informações específicas de pesquisa cristalina. De acordo com a Circular sobre Requisitos Técnicos para Pesquisa e Avaliação Farmacêutica de Medicamentos Químicos Listados no Exterior e Não Listados na China (para Implementação Experimental) (nº 21 de 2021), o requerente pode analisar a estrutura química do API de forma abrangente, combinando a rota do processo e vários métodos de teste analítico. Para IFAs que podem ser combinados com configuração estéreo, tipo policristalino, água de cristalização e/ou solvente de cristalização, etc., recomenda-se a adoção de métodos de teste analítico adequados para confirmar a estrutura.
Defeito típico 4: Análise inadequada do perfil de impurezas dos API; capacidade de deteção insuficiente do método analítico da substância em causa; base insuficiente para o controlo de impurezas e formulação de limites.
Requisitos gerais:
O requerente deve consultar o ICH Q3A e outras diretrizes relevantes para a investigação de impurezas, analisar exaustivamente a fonte de impurezas, realizar estudos de remoção e transformação, formular razoavelmente a estratégia de controlo e fornecer informações e dados completos sobre o perfil de impurezas. Ao mesmo tempo, para a degradação de impurezas em ensaios acelerados e a longo prazo, para além do limite de identificação da investigação de atribuição, é necessário prestar atenção ao impacto dos factores nas condições de ensaio da investigação sobre a degradação das impurezas, melhorar a compreensão da via de degradação e desenvolver um limite razoável.
Por outras palavras, para a análise e o controlo dos perfis de impureza, o requerente pode analisar exaustivamente as potenciais impurezas e fontes de impurezas em conjunto com o processo de produção do IFA, o mecanismo de reação, as caraterísticas estruturais e as respectivas vias de degradação, as normas farmacopeicas e/ou outra literatura. Para as impurezas orgânicas, o estabelecimento do método analítico correspondente e a utilização do controlo de impurezas correspondente para a validação sistemática do método analítico, a fim de provar que o método analítico utilizado é efetivamente eficaz na deteção das impurezas correspondentes; para os solventes residuais, o estabelecimento do método GC correspondente e a validação; para as impurezas inorgânicas, o estabelecimento dos elementos de controlo correspondentes (por exemplo, metais pesados, etc.).
Defeito típico 5: Avaliação e estudo incompletos de potenciais impurezas mutagénicas nos API e estratégia de controlo imperfeita.
Requisitos gerais:
O requerente deve consultar as normas ICH M7 e S9 para realizar investigação sobre impurezas mutagénicas e formular uma estratégia de controlo razoável. A avaliação das impurezas deve ser exaustiva, incluindo as impurezas do processo e as impurezas de degradação que possam existir nos materiais de base, produtos intermédios, subprodutos da reação, solventes ou reagentes na via do processo. Exceto no que diz respeito às impurezas para as quais estão disponíveis dados de toxicidade suficientes e podem ser tiradas conclusões com base em referências, tenha em atenção que a pesquisa na literatura, a pesquisa em bases de dados, etc. não podem ser um simples substituto para a avaliação do software. No caso das impurezas mutagénicas, devem ser explorados métodos de deteção científicos e razoáveis, quando necessário, e a sensibilidade dos métodos deve corresponder ao objetivo do ensaio e aos limites das impurezas demonstrados. Devem ser fornecidas estratégias de controlo dos riscos e a base para a fixação de limites.
Defeito típico 6: Controlo incompleto das normas de qualidade dos API; fixação de limites não razoável ou base insuficiente para a fixação de limites
Requisitos gerais:
O requerente deve consultar a norma ICH Q6A e outras diretrizes relevantes para estabelecer as normas de qualidade do produto. Com base na estrutura do tipo de IFA, os principais atributos de qualidade para estabelecer as normas de qualidade dos IFA, onde a principal atenção especial deve ser dada a alguns itens de controlo, tais como a existência de algumas formas cristalinas de IFA, a relação de formação de sal, o tamanho das partículas e a distribuição do tamanho das partículas, substâncias relacionadas, impurezas de isómeros, etc. Estes elementos devem ser controlados. O requerente deve realizar um estudo comparativo dos métodos da farmacopeia, para determinar métodos analíticos razoáveis, com referência às diretrizes da CIH para o desenvolvimento de limites aceitáveis razoáveis das normas de qualidade dos IFA, e de acordo com os dados históricos dos ensaios de lotes, com referência à estabilidade dos dados do estudo para provar os limites das normas de qualidade. Além disso, as normas de qualidade dos IFA para injeção devem geralmente incluir limites microbiológicos e controlos de endotoxinas bacterianas.
Defeito típico 7: Controlos
Requisitos gerais:
Para além dos padrões de qualidade e dos COA, os controlos de trabalho utilizados para a determinação do teor devem ser fornecidos com um processo de atribuição de calibração; ou os controlos de impurezas caseiros devem ser submetidos à necessária confirmação estrutural.
Defeito típico 8: Omissão de elementos de inspeção essenciais no estudo de estabilidade
Requisitos gerais:
Ao apresentar um pedido de registo de IFA, o requerente deve, em geral, fornecer 3 lotes de amostras, 6 meses de teste acelerado e, pelo menos, 6 meses de informações sobre o estudo de estabilidade do teste a longo prazo (incluindo gráficos típicos). Se for especificado um IFA cristalino específico, o facto de não se examinar a forma cristalina no estudo de estabilidade também resultará num enchimento capilar; no caso dos IFA líquidos, o requerente deve efetuar estudos de compatibilidade da embalagem.
Referências:
[1] Circular sobre os requisitos técnicos para a investigação e avaliação farmacêutica de medicamentos químicos listados fora da China e não listados na China (para implementação experimental) (n.º 21, 2021) (cde.org.cn)
[3] Circular do Centro de Revisão de Medicamentos da Administração Estatal de Medicamentos sobre a publicação da Circular sobre questões comuns em farmacologia e requisitos técnicos conexos para a farmácia pré-reunião de ensaios clínicos de fase III de medicamentos inovadores de medicamentos químicos (ensaio) (n.º 23 de 2023) (cde.org.cn)
[4] Diretrizes técnicas para estudos de preparação e confirmação da estrutura de APIs de medicamentos químicos (cde.org.cn)
