Avec la mise en œuvre et l'application progressives de la nouvelle loi chinoise sur les Loi sur l'administration des médicaments et ses lignes directrices, des exigences plus élevées ont été imposées à l'exhaustivité du travail de recherche dans l'ensemble du processus de développement d'un médicament. En comprenant et en analysant les cas d'épingles à cheveux rencontrés au cours de notre travail, nous avons constaté que ces défauts présentent généralement des caractéristiques communes. Nous avons résumé le contenu des épingles à cheveux susceptibles d'être rencontrées au cours de la procédure d'enregistrement de l'APMM pour les IPA dans l'ordre dans lequel les déclarations ont été préparées. (Veuillez noter que, compte tenu du fait que le processus d'examen est souvent affecté par une variété de facteurs, de sorte que pour le même problème peut apparaître dans différents enseignants examiner les différentes échelles, le contenu de ce document est pour référence seulement, si vous avez un projet spécifique problèmes, veuillez nous contacter.)
Défaut type 1 : les documents de certification ne répondent pas aux exigences
Ne pas fournir le certificat d'approbation à l'étranger des IPA importés et le certificat de conformité aux BPF, ou avoir fourni des documents de certification défectueux. Par exemple, le certificat n'est pas notarié, il a expiré ou les informations relatives à l'adresse ne sont pas cohérentes.
Exigences générales:
Les combinaisons suivantes sont disponibles pour les certificats :
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- Format OMS CPP
- Format non-OMS CPP + GMP (certification notariée)
- CEP+GMP (certification notariée)
- FSC + GMP (certification notariée)
- Numéro DMF de l'IPA + BPF + CPP de la formulation produite à l'aide de l'IPA (certification notariée)
- Documents relatifs aux BPF/à la conformité avec le système de gestion de la qualité ISO9000 + preuve de l'autorisation de commercialiser et de vendre (uniquement pour les IPA chimiques étrangers gérés comme des denrées alimentaires)
- Autres documents disponibles
Ce à quoi il faut prêter attention : Le DPC est-il en version papier ou électronique ? S'il s'agit d'un original papier et qu'il respecte le format de l'OMS et d'autres exigences, il n'a pas besoin d'être notarié ; s'il s'agit d'une copie papier, il doit être notarié et certifié ; le RPC électronique (eCPP) ne peut pas être notarié et certifié, mais il doit être accompagné d'informations de validation. Les BPF doivent être notariées et certifiées. Certains CPP contiennent des informations sur les BPF et peuvent être soumis sans certificat de BPF, mais ils doivent indiquer que le CPP contient déjà des informations relatives aux BPF.
Défaut type 2 : base insuffisante pour la sélection des matières premières, certaines variétés de l'itinéraire déclaré sont trop courtes et la sélection des matières premières n'est pas raisonnable.
Exigences générales:
Sur la base du contrôle total de la qualité du médicament depuis la source, le demandeur doit se référer à l'ICH Q11 et aux exigences techniques pertinentes de l'Union européenne pour sélectionner raisonnablement les matières premières, en combinaison avec la compréhension du processus de production pour déterminer raisonnablement les étapes de production dans des conditions BPF, fournir les données de recherche pertinentes sur la sélection des matières premières, et parvenir à un consensus avec l'organisme d'examen du médicament. Si plusieurs fabricants produisent la même matière première, les exigences correspondantes en matière de contrôle de la qualité doivent être formulées en fonction du processus de préparation adopté par le fabricant.
Le processus déclaré doit couvrir toutes les étapes de la synthèse qui ont un impact critique sur la sécurité ou l'efficacité. Par exemple, l'utilisation de substances génotoxiques ou la génération de l'étape, affectent la stéréochimie de l'étape de l'IPA. Les matières premières pour la synthèse chimique complexe doivent être associées à leurs sources, propriétés physicochimiques et processus de production, etc., afin de formuler des normes de qualité raisonnables pour les matières premières, et de fournir des rapports d'audit du fournisseur, associés aux informations sur le processus réel fournies par le fournisseur, afin de clarifier les réactifs/solvants toxiques, etc. introduits par le processus de production, et de renforcer l'analyse et le contrôle des impuretés.
Défaut type 3 : étude de confirmation de la structure insuffisante, insuffisante pour prouver la structure du composé
Exigences générales :
Certains IPA importés sont trop simples pour la confirmation structurelle, souvent seulement IR, RMN (1H RMN 13C RMN), spectrométrie de masse et PXRD ; manque d'analyse élémentaire (ou analyse élémentaire de la structure d'une grande déviation), analyse thermique, ainsi que pour la configuration tridimensionnelle et les informations de recherche cristalline spécifiques. Selon la circulaire sur les exigences techniques pour la recherche pharmaceutique et l'évaluation des médicaments chimiques répertoriés à l'étranger et non répertoriés en Chine (pour la mise en œuvre à titre expérimental) (n° 21 de 2021), le demandeur peut analyser la structure chimique de l'IPA de manière complète en combinant la voie de traitement et diverses méthodes d'essai analytique. Pour les IPA qui peuvent être combinés avec une configuration stéréo, un type polycristallin, de l'eau de cristallisation et/ou un solvant de cristallisation, etc., il est recommandé d'adopter des méthodes d'essai analytique appropriées pour confirmer la structure.
Défaut type 4 : analyse inadéquate du profil d'impuretés des IPA ; capacité de détection insuffisante de la méthode d'analyse de la substance concernée ; base insuffisante pour le contrôle des impuretés et la formulation des limites.
Exigences générales :
Le demandeur doit se référer à l'ICH Q3A et à d'autres lignes directrices pertinentes pour la recherche sur les impuretés, analyser de manière exhaustive la source des impuretés, mener des études d'élimination et de transformation, formuler raisonnablement la stratégie de contrôle et fournir des informations et des données complètes sur le profilage des impuretés. Parallèlement, pour les essais à long terme et accélérés de dégradation des impuretés au-delà de la limite d'identification de la recherche d'attribution, il convient de prêter attention à l'impact des facteurs dans les conditions d'essai de la recherche sur la dégradation des impuretés, d'améliorer la compréhension de la voie de dégradation et de mettre au point une limite raisonnable.
En d'autres termes, pour l'analyse et le contrôle des profils d'impuretés, le demandeur peut procéder à une analyse complète des impuretés potentielles et des sources d'impuretés en liaison avec le processus de production de l'IPA, le mécanisme de réaction, les caractéristiques structurelles et leurs voies de dégradation, les normes pharmacopées et/ou d'autres documents. Pour les impuretés organiques, l'établissement de la méthode analytique correspondante et l'utilisation du contrôle des impuretés correspondant pour la validation systématique de la méthode analytique, afin de prouver que la méthode analytique utilisée est effectivement efficace pour détecter les impuretés correspondantes ; pour les solvants résiduels, l'établissement de la méthode GC correspondante et la validation ; pour les impuretés inorganiques, l'établissement des éléments de contrôle correspondants (par exemple, les métaux lourds, etc.) Ici, il est nécessaire de prêter attention à l'adéquation de l'étude du contrôle du processus, et à l'existence d'une continuité.
Défaut typique n° 5 : évaluation et étude incomplètes des impuretés mutagènes potentielles dans les IPA et stratégie de contrôle imparfaite.
Exigences générales :
Le demandeur doit se référer aux normes ICH M7 et S9 pour effectuer des recherches sur les impuretés mutagènes et formuler une stratégie de contrôle raisonnable. L'évaluation des impuretés doit être exhaustive et inclure les impuretés de procédé et de dégradation qui peuvent exister dans les matières premières, les produits intermédiaires, les sous-produits de réaction, les solvants ou les réactifs dans l'itinéraire du procédé. À l'exception des impuretés pour lesquelles il existe suffisamment de données sur la toxicité et pour lesquelles des conclusions peuvent être tirées sur la base de références, il convient de noter que la recherche documentaire, la recherche dans les bases de données, etc. ne peuvent pas se substituer simplement à l'évaluation du logiciel. Pour les impuretés mutagènes, des méthodes de détection scientifiques et raisonnables doivent être explorées si nécessaire, et la sensibilité des méthodes doit correspondre à l'objectif du test et aux limites des impuretés démontrées. Les stratégies de contrôle des risques et la base de la fixation des limites doivent être fournies.
Défaut type 6 : contrôle incomplet des normes de qualité pour les IPA ; fixation de limites déraisonnables ou base insuffisante pour la fixation de limites
Exigences générales :
Le demandeur doit se référer à l'ICH Q6A et à d'autres lignes directrices pertinentes pour établir les normes de qualité des produits. Sur la base de la structure du type d'IPA, des attributs de qualité clés pour établir les normes de qualité des IPA, une attention particulière doit être accordée à quelques éléments de contrôle tels que l'existence de certains IPA : forme cristalline, rapport de formation des sels, taille des particules et distribution de la taille des particules, substances apparentées, isomères, impuretés, etc. Ces éléments doivent être contrôlés. Le demandeur doit réaliser une étude comparative des méthodes de la pharmacopée, afin de déterminer des méthodes analytiques raisonnables, en se référant aux lignes directrices de l'ICH pour l'élaboration de limites acceptables raisonnables des normes de qualité des IPA, et en fonction des données historiques des essais par lots, en se référant à la stabilité des données de l'étude pour prouver les limites des normes de qualité. En outre, les normes de qualité pour les IPA injectables doivent généralement inclure des limites microbiologiques et des contrôles de l'endotoxine bactérienne.
Défauts typiques 7 : Contrôles
Exigences générales :
Outre les normes de qualité et les ACO, les contrôles de travail utilisés pour la détermination de la teneur doivent faire l'objet d'un processus d'attribution d'étalonnage ; ou les contrôles d'impureté faits maison doivent faire l'objet de la confirmation structurelle nécessaire.
Défaut type 8 : omission d'éléments d'inspection clés dans l'étude de stabilité
Exigences générales :
Lors de la soumission d'une demande d'enregistrement d'IPA, le demandeur doit généralement fournir trois lots d'échantillons, six mois d'essais accélérés et au moins six mois d'essais à long terme, ainsi que des informations sur l'étude de stabilité (y compris des diagrammes typiques). Si un IPA cristallin spécifique est spécifié, l'absence d'examen de la forme cristalline dans l'étude de stabilité entraînera également un remplissage capillaire ; pour les IPA liquides, le demandeur doit réaliser des études de compatibilité de l'emballage.
Références :
[1] Circulaire sur les exigences techniques pour la recherche pharmaceutique et l'évaluation des médicaments chimiques répertoriés en dehors de la Chine et non répertoriés en Chine (pour la mise en œuvre des essais) (No. 21, 2021) (cde.org.cn)
[3] Circulaire du Centre d'examen des médicaments de l'Administration nationale des médicaments sur la publication de la circulaire sur les questions communes en matière de pharmacologie et les exigences techniques connexes pour la pharmacie de pré-réunion des essais cliniques de phase III des médicaments innovants des médicaments chimiques (essai) (No. 23 de 2023)(cde.org.cn)
[4] Lignes directrices techniques pour la préparation et les études de confirmation de la structure des principes actifs de médicaments chimiques (cde.org.cn)
