Con l'implementazione e l'applicazione graduale della nuova normativa cinese in materia di Legge sull'amministrazione dei farmaci e le relative linee guida, sono stati posti requisiti più elevati sulla completezza del lavoro di ricerca coinvolto nell'intero processo di sviluppo dei farmaci. Attraverso la comprensione e l'analisi dei casi di hairpinning riscontrati nel corso del nostro lavoro, abbiamo scoperto che tali difetti presentano generalmente caratteristiche comuni. Abbiamo riassunto i possibili contenuti di hairpin che possono essere riscontrati durante il processo di registrazione NMPA per gli API nell'ordine in cui sono state preparate le dichiarazioni. (Si prega di notare che, in considerazione del processo di revisione è spesso influenzato da una varietà di fattori, in modo per lo stesso problema può apparire in diversi insegnanti di revisione le diverse scale, il contenuto di questo documento è solo per riferimento, se si dispone di un progetto specifico problemi, contattateci.)
Difetto tipico 1: i documenti di certificazione non soddisfano i requisiti
Non ha fornito all'estero il certificato di approvazione degli API importati e il certificato di conformità alle GMP, oppure ha fornito documenti di certificazione difettosi. Ad esempio, la certificazione notarile o il certificato è scaduto o le informazioni sull'indirizzo non sono coerenti.
Requisiti generali:
Per i certificati sono disponibili le seguenti combinazioni:
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- Formato OMS CPP
- Formato non OMS CPP + GMP (certificazione autenticata)
- CEP+GMP (certificazione autenticata)
- FSC + GMP (certificazione notarile)
- Numero DMF dell'API + GMP + CPP della formulazione prodotta con l'API (certificazione autenticata)
- GMP/conformità ai documenti del sistema di gestione della qualità ISO9000 + prova dell'autorizzazione alla commercializzazione e alla vendita (solo per gli API chimici stranieri gestiti come alimenti)
- Altri documenti disponibili
A cosa bisogna prestare attenzione: Il CPP è in versione cartacea o elettronica? Se è un originale cartaceo e soddisfa il formato e gli altri requisiti dell'OMS, non deve essere autenticato; se è una copia cartacea, deve essere autenticata e certificata; il CPP elettronico (eCPP) non può essere autenticato e certificato, ma deve essere fornito con informazioni di convalida. Le GMP devono essere autenticate e certificate. Alcuni CPP contengono informazioni sulle GMP e possono essere presentati senza certificato GMP, ma è necessario dichiarare che il CPP contiene già informazioni relative alle GMP.
Difetto tipico 2: base insufficiente per la selezione dei materiali di partenza, alcune varietà del percorso dichiarato sono troppo brevi e la selezione dei materiali di partenza è irragionevole.
Requisiti generali:
Sulla base della considerazione del controllo completo della qualità del farmaco dalla fonte, il richiedente deve fare riferimento a ICH Q11 e ai requisiti tecnici pertinenti dell'Unione Europea per selezionare ragionevolmente i materiali di partenza, in combinazione con la comprensione del processo di produzione per determinare ragionevolmente le fasi di produzione in condizioni GMP, fornire i dati di ricerca di supporto pertinenti sulla selezione dei materiali di partenza e raggiungere un consenso con l'organismo di revisione del farmaco. Se ci sono più produttori dello stesso materiale di partenza, i corrispondenti requisiti di controllo della qualità devono essere formulati in relazione al processo di preparazione adottato dal produttore.
Il processo dichiarato deve coprire tutte le fasi di sintesi che hanno un impatto critico sulla sicurezza o sull'efficacia. Ad esempio, l'uso di sostanze genotossiche o la generazione della fase, influenzano la stereochimica della fase API. I materiali di partenza per le sintesi chimiche complesse devono essere abbinati alle loro fonti, alle proprietà fisico-chimiche e ai processi di produzione, ecc. per formulare standard di qualità di partenza ragionevoli e fornire rapporti di audit dei fornitori, combinati con le informazioni sul processo effettivo fornite dal fornitore, per chiarire i reagenti/solventi tossici ecc. introdotti dal processo di produzione e per rafforzare ulteriormente l'analisi e il controllo delle impurità.
Difetto tipico 3: Studio di conferma della struttura insufficiente, insufficiente a dimostrare la struttura del composto
Requisiti generali:
Alcuni API importati sono troppo semplici per la conferma strutturale, spesso solo IR, NMR (1H NMR 13C NMR), spettrometria di massa e PXRD; mancano l'analisi elementare (o l'analisi elementare della struttura di una grande deviazione), l'analisi termica, così come per la configurazione tridimensionale e le informazioni specifiche di ricerca cristallina. Secondo la Circolare sui requisiti tecnici per la ricerca farmaceutica e la valutazione dei farmaci chimici elencati all'estero e non elencati in Cina (per l'attuazione della sperimentazione) (n. 21 del 2021), il richiedente può analizzare la struttura chimica dell'API in modo completo combinando il percorso del processo e vari metodi di analisi. Per gli API che possono essere combinati con configurazione stereo, tipo policristallino, acqua di cristallizzazione e/o solvente di cristallizzazione, ecc. si raccomanda di adottare metodi di test analitici adeguati per confermare la struttura.
Difetto tipico 4: analisi inadeguata del profilo di impurità degli API; capacità di rilevamento insufficiente del metodo analitico della sostanza interessata; base insufficiente per il controllo delle impurità e la formulazione dei limiti.
Requisiti generali:
Il richiedente deve fare riferimento a ICH Q3A e ad altre linee guida pertinenti per la ricerca sulle impurità, analizzare in modo esaustivo la fonte delle impurità, condurre studi di rimozione e trasformazione, formulare ragionevolmente la strategia di controllo e fornire informazioni e dati completi sul profilo delle impurità. Allo stesso tempo, per i test di degradazione a lungo termine e accelerati delle impurità oltre il limite di identificazione della ricerca sull'attribuzione, è necessario prestare attenzione all'impatto dei fattori nelle condizioni di test della ricerca sulla degradazione delle impurità, migliorare la comprensione del percorso di degradazione e sviluppare un limite ragionevole.
In altre parole, per l'analisi e il controllo dei profili di impurità, il richiedente può analizzare in modo esaustivo le potenziali impurità e le fonti di impurità in relazione al processo di produzione dell'API, al meccanismo di reazione, alle caratteristiche strutturali e alle loro vie di degradazione, alle norme farmacopeiche e/o ad altra letteratura. Per le impurezze organiche, l'istituzione del metodo analitico corrispondente e l'uso del controllo delle impurezze corrispondente per la convalida sistematica del metodo analitico, per dimostrare che il metodo analitico utilizzato è effettivamente efficace nel rilevare le impurezze corrispondenti; per i solventi residui, l'istituzione del metodo GC corrispondente e la convalida; per le impurezze inorganiche, l'istituzione delle voci di controllo corrispondenti (ad esempio, metalli pesanti, ecc.) Qui, è necessario prestare attenzione all'adeguatezza dello studio del controllo del processo e se esiste una continuità.
Difetto tipico 5: valutazione e studio incompleti delle potenziali impurità mutagene negli API e strategia di controllo imperfetta.
Requisiti generali:
Il richiedente deve fare riferimento a ICH M7 e S9 per effettuare ricerche sulle impurità mutagene e formulare una strategia di controllo ragionevole. La valutazione delle impurezze deve essere completa, includendo le impurezze di processo e le impurezze di degradazione che possono esistere nei materiali di partenza, negli intermedi, nei sottoprodotti di reazione, nei solventi o nei reagenti del processo. Ad eccezione delle impurezze per le quali sono disponibili dati sufficienti sulla tossicità e per le quali è possibile trarre conclusioni sulla base di riferimenti, si noti che la ricerca in letteratura, la ricerca in database, ecc. non può essere un semplice sostituto per la valutazione del software. Per le impurezze mutagene, se necessario, devono essere esplorati metodi di rilevamento scientifici e ragionevoli e la sensibilità dei metodi deve corrispondere allo scopo del test e ai limiti delle impurezze dimostrati. Devono essere fornite le strategie di controllo del rischio e la base per la definizione dei limiti.
Difetto tipico 6: controllo incompleto degli standard di qualità per gli API; fissazione di limiti irragionevoli o base insufficiente per la fissazione di limiti
Requisiti generali:
Il richiedente deve fare riferimento a ICH Q6A e ad altre linee guida pertinenti per stabilire gli standard di qualità del prodotto. In base alla struttura del tipo di API, gli attributi chiave della qualità per stabilire gli standard di qualità degli API, dove la principale attenzione speciale dovrebbe essere rivolta ad alcuni elementi di controllo, come l'esistenza di alcuni API di forma cristallina, il rapporto di formazione del sale, la dimensione delle particelle e la distribuzione delle dimensioni delle particelle, le sostanze correlate, le impurità degli isomeri, ecc. Questi elementi devono essere controllati. Il richiedente deve condurre uno studio comparativo dei metodi della farmacopea, per determinare metodi analitici ragionevoli, con riferimento alle linee guida ICH per lo sviluppo di limiti accettabili ragionevoli degli standard di qualità degli API, e in base ai dati storici dei lotti di prova, con riferimento alla stabilità dei dati dello studio per dimostrare i limiti degli standard di qualità. Inoltre, gli standard di qualità per gli API iniettabili devono generalmente includere limiti microbiologici e controlli dell'endotossina batterica.
Difetto tipico 7: Controlli
Requisiti generali:
Oltre agli standard di qualità e alle COA, i controlli di lavoro utilizzati per la determinazione del contenuto devono essere dotati di un processo di assegnazione della calibrazione; oppure i controlli delle impurità fatti in casa devono essere sottoposti alla necessaria conferma strutturale.
Difetto tipico 8: omissione di elementi di ispezione chiave nello studio di stabilità
Requisiti generali:
Quando presenta una domanda di registrazione di API, il richiedente deve generalmente fornire 3 lotti di campioni per 6 mesi di test accelerato e non meno di 6 mesi di test di stabilità a lungo termine (compresi i grafici tipici). Se viene specificato uno specifico API cristallino, il mancato esame della forma cristallina nello studio di stabilità comporterà anche un hair fill; per gli API liquidi, il richiedente deve effettuare studi di compatibilità della confezione.
Riferimenti:
[1] Circolare sui requisiti tecnici per la ricerca farmaceutica e la valutazione dei farmaci chimici elencati al di fuori della Cina e non elencati in Cina (per l'attuazione della sperimentazione) (n. 21, 2021) (cde.org.cn)
[3] Circolare del Centro di Revisione dei Farmaci dell'Amministrazione Statale dei Farmaci sulla pubblicazione della Circolare sulle questioni comuni in farmacologia e sui relativi requisiti tecnici per la farmacia pre-riunione delle sperimentazioni cliniche di fase III di farmaci innovativi di droghe chimiche (Trial) (n. 23 del 2023)(cde.org.cn)
[4] Linee guida tecniche per la preparazione e gli studi di conferma della struttura degli API chimici dei farmaci (cde.org.cn)
